血腦屏障發育分子調控網路研究獲新進展

8月21日， 中國科學院生物物理研究所閻錫蘊課題組與廣東醫科大學附屬醫院張晶晶課題組合作， 在《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜誌以長文形式線上發表研究論文， 揭示了CD146在血腦屏障（BBB）發育中協同周細胞與血管內皮細胞的作用機制。

BBB對維持中樞神經系統的穩態至關重要， 其發育是一個由血管內皮細胞、周細胞等緊密協同的漸進過程， 包括BBB誘導形成和屏障功能成熟兩個階段。 儘管目前對於內皮細胞和周細胞在BBB發育中各自的功能已有報導， 但二者的協同調控機制一直是本領域的未解之謎。

該研究首次報導了新生血管標誌分子CD146在BBB發育過程中動態調控內皮和周細胞相互作用並促進BBB形成。

在此過程中， 隨著BBB發育過程的演進， CD146的表達呈動態變化， 在發育早期， CD146在內皮細胞中表達， 而當周細胞出現後， CD146在內皮細胞上的表達被抑制， 轉而在周細胞上表達。 深入的機制研究表明， CD146這種動態表達模式是由其協調內皮細胞和周細胞的相互作用， 從而在時空上調控BBB發育的功能決定的。 在BBB發育早期， 內皮細胞中CD146調控緊密連接蛋白主要成員claudin-5的表達， 誘導BBB開始形成；當周細胞出現時， 周細胞表達的CD146作為共受體參與PDGF-B/PDGFRβ介導的信號通路， 促進內皮細胞對周細胞的招募， 形成具有屏障功能的BBB。 周細胞包裹內皮細胞後， 分泌TGF-β1下調內皮細胞中CD146的表達， 由此抑制CD146介導的免疫細胞浸潤到腦實質的功能， 促進中樞的免疫穩態， 使屏障功能達到進一步的成熟。

該研究成果不僅揭示了BBB發育中內皮和周細胞的有序協同作用機制， 同時也為CD146在中樞性疾病中的作用機理提供了新證據。 課題組前期發表在Scientific Reports雜誌的研究發現， 在多發性硬化疾病中， CD146在腦內皮細胞高表達， 通過調控內皮細胞與免疫細胞粘附， 促進免疫細胞浸潤到中樞神經系統來發揮免疫監視功能。 該研究將BBB成熟期內皮細胞低表達CD146促進免疫穩態和前期發現的病理期內皮細胞高表達CD146促進免疫反應相聯繫， 進一步為靶向CD146治療中樞炎症疾病提供了新的理論基礎。

閻錫蘊課題組長期致力於腫瘤血管新靶點CD146在腫瘤血管生成、生長及轉移中的作用機制研究；廣東醫科大學附屬醫院張晶晶課題組系統地利用小鼠、斑馬魚等模式動物開展血腦屏障的發育、功能調節以及疾病條件下血腦屏障的損傷和修復機制等的研究。

CD146動態調控內皮和周細胞相互作用促進血腦屏障形成