《細胞》子刊：帕金森病三十年來新突破！導致運動障礙的罪魁禍首或不是消失的多巴胺｜科學大發現
200年前，英國醫生James Parkinson描述了一種會不由自主地顫抖的疾病，就是我們現在所說的帕金森病。
治療它的治療藥物有六大類，但是萬變不離其宗，它們都是以直接增加腦內多巴胺的水準、或延緩多巴胺的代謝分解為中心來實現治療目的的。
但是！近期發表在《細胞》子刊《神經元》雜誌上的一項研究可能要顛覆這一傳統認知了。來自韓國科學技術高級研究所（KAIST）和南洋理工大學的科學家發現，
棕色為丘腦，紫色為基底神經節
基底神經節發出的信號在丘腦匯總，
大家知道，我們的大腦工作起來是非常複雜的，這個“司令塔”要分成好多個部門。簡單來說，“參謀部”基底神經節發出信號，到了“情報中心”丘腦引起神經元的回應，“通信員”大腦皮層得到了動作指令，相應的“執行部隊”也就是我們的肢體才能行動。
為了保證準確完成任務，基底神經節會發送兩種信號，一種給丘腦鼓勁兒，一種讓丘腦冷靜。
我們大腦中的多巴胺有助於“抑制信號”的發送，所以它的水準降低會減少抑制信號，“大膽謹慎”只剩大膽，丘腦興奮過頭一個勁兒發令前進，這個觀點從1980年開始就成為了一種共識。所以臨床上以增加多巴胺水準為起點，增加基底神經節的抑制信號、降低丘腦興奮勁兒，緩解運動障礙這個思路看起來真的沒毛病。
可如今，科學家發現，“參謀部”基底神經節固然有變，但最大的問題竟然是出在了“情報中心”丘腦身上。
以前的時候，想說明這個問題還是挺難的，因為丘腦同時要聽多個腦部區域的命令[2]，很難單獨研究基底神經節對它的話語權有多大。
利用這種神奇的技術，研究者們終於找到了主管的負責“人”——“參謀部”基底神經節負責抑制信號的蒼白球（GPm）和“情報中心”丘腦負責增強信號的丘腦腹外側核（VL）。從GPm到VL的信號傳遞通路就是“抖啊抖”現象的關鍵。
在實際實驗中，對GPm施加光刺激讓它“工作”，光頻率達到20Hz以上，就能夠觀察到明顯的肌肉震顫，肌肉收縮的幅度隨光刺激的頻率和持續時間變化。
藍色方塊表示光刺激，綠色箭頭表示肌肉活動，紅箭頭表示肌肉震顫
同時監測VL神經元的活動情況，研究者發現，在對GPm施加光刺激以後，雖然VL神經元一時間被“打蔫兒了”，但是馬上又會變得異常的活躍。就好像你用手向下拍皮球，皮球觸地之後反而會彈得更高。研究者把這種現象叫做“回返式放電（rebound firing）”。
巧合的是，這種現象與之前其他研究中發現的“回返式爆發放電（rebound burst firing）”有相似之處，於是研究者大膽猜測，在回返式爆發放電中起關鍵作用的T型-鈣離子通道[3]應該在回返式放電中也有參與。
研究者敲除了相關的編碼基因，使T型-鈣離子通道失去功能。果不其然，對缺陷小鼠施加光刺激，和正常小鼠相比，雖然也觀察到了VL神經元被抑制，但是卻並不會隨之出現異常活躍狀態，回返式放電也顯著減少了，肌肉震顫現象則完全沒有發生。
可見光刺激（藍色）之後，左側正常小鼠表現出了明顯的回返式放電（紅色箭頭），並產生了肌肉震顫現象（藍色箭頭）；右側缺陷小鼠表現出了被抑制，但是回返式放電顯著減少，無肌肉震顫。
是敲除離子通道降低了VL神經元的放電能力嗎？研究者發現卻也並非如此，VL神經元的放電速率和閾值並沒有什麼變化。不是質變就只能是量變了，也就是說，產生回返式放電的神經元減少了。研究者得出結論，運動信號強弱，取決於產生回返式放電的VL神經元數量。
與此相應的是，研究者在帕金森小鼠模型中發現，在缺乏多巴胺的情況下，能產生回返式放電的VL神經元，數量是異常增加的。
當研究者使用光抑制GPm活動、或者用藥物減少異常VL神經元的數量，都明顯降低了回返式放電現象，帕金森模型小鼠的運動障礙症狀立刻消失了。
這也就是說，傳統認知以為，帕金森患者多巴胺水準低下，導致基底神經節抑制性輸出變弱，運動信號過度興奮，從而使用左旋多巴——補充多巴胺來增強基底神經節信號治療運動障礙，這個思路很可能是錯誤的。其實，增強基底神經節的抑制性輸出，會導致丘腦神經元的反彈性活躍，增加肌肉震顫，在低水準多巴胺的情況下更是如此。異常VL神經元增加，才是帕金森病運動障礙的真正原因。
通訊作者：來自KAIST的DaesooKim教授（左），和來自南洋理工大學的George J. Augustine教授（右）
本項研究的通訊作者之一、來自KAIST的Daesoo Kim教授說：“這研究推翻了三十年來對帕金森病症狀的共識。”第一作者Joengjin Kim博士也表示：“這個研究對治療帕金森症狀的意義深刻，我們很快就可以在不使用多巴胺前體——左旋多巴的情況下，緩解運動障礙。”[4]
自從1976年被投入臨床，左旋多巴就是帕金森治療的“金標準”，幾十年來沒有新型藥物能夠超越；近年的帕金森藥物研發也頻頻受挫。希望這項新研究能夠給科學家們一塊新的天地。願在奇點糕老去之前，能看到帕金森被治癒~
參考資料：
[1] Kim, J., Kim, Y., Nakajima, R., Shin, A., Jeong, M., Park, A. H., ... & Cho, S. H. (2017). Inhibitory Basal Ganglia Inputs Induce Excitatory Motor Signals in the Thalamus. Neuron, 95(5), 1181-1196.
[2] Selective GABAergic innervation of thalamic nuclei from zona incerta. Barthó, P., Freund, T.F., and Acsády, L.Eur. J. Neurosci. 2002; 16: 999–1014
[3] Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G) T-type Ca(2+) channels.Kim, D., Song, I., Keum, S., Lee, T., Jeong, M.-J., Kim, S.-S., McEnery, M.W., and Shin, H.-S.Neuron. 2001; 31: 35–45
[4] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170926105523.htm
在實際實驗中，對GPm施加光刺激讓它“工作”，光頻率達到20Hz以上，就能夠觀察到明顯的肌肉震顫，肌肉收縮的幅度隨光刺激的頻率和持續時間變化。
藍色方塊表示光刺激，綠色箭頭表示肌肉活動，紅箭頭表示肌肉震顫
同時監測VL神經元的活動情況，研究者發現，在對GPm施加光刺激以後，雖然VL神經元一時間被“打蔫兒了”，但是馬上又會變得異常的活躍。就好像你用手向下拍皮球，皮球觸地之後反而會彈得更高。研究者把這種現象叫做“回返式放電（rebound firing）”。
巧合的是，這種現象與之前其他研究中發現的“回返式爆發放電（rebound burst firing）”有相似之處，於是研究者大膽猜測，在回返式爆發放電中起關鍵作用的T型-鈣離子通道[3]應該在回返式放電中也有參與。
研究者敲除了相關的編碼基因，使T型-鈣離子通道失去功能。果不其然，對缺陷小鼠施加光刺激，和正常小鼠相比，雖然也觀察到了VL神經元被抑制，但是卻並不會隨之出現異常活躍狀態，回返式放電也顯著減少了，肌肉震顫現象則完全沒有發生。
可見光刺激（藍色）之後，左側正常小鼠表現出了明顯的回返式放電（紅色箭頭），並產生了肌肉震顫現象（藍色箭頭）；右側缺陷小鼠表現出了被抑制，但是回返式放電顯著減少，無肌肉震顫。
是敲除離子通道降低了VL神經元的放電能力嗎？研究者發現卻也並非如此，VL神經元的放電速率和閾值並沒有什麼變化。不是質變就只能是量變了，也就是說，產生回返式放電的神經元減少了。研究者得出結論，運動信號強弱，取決於產生回返式放電的VL神經元數量。
與此相應的是，研究者在帕金森小鼠模型中發現，在缺乏多巴胺的情況下，能產生回返式放電的VL神經元，數量是異常增加的。
當研究者使用光抑制GPm活動、或者用藥物減少異常VL神經元的數量，都明顯降低了回返式放電現象，帕金森模型小鼠的運動障礙症狀立刻消失了。
這也就是說，傳統認知以為，帕金森患者多巴胺水準低下，導致基底神經節抑制性輸出變弱，運動信號過度興奮，從而使用左旋多巴——補充多巴胺來增強基底神經節信號治療運動障礙，這個思路很可能是錯誤的。其實，增強基底神經節的抑制性輸出，會導致丘腦神經元的反彈性活躍，增加肌肉震顫，在低水準多巴胺的情況下更是如此。異常VL神經元增加，才是帕金森病運動障礙的真正原因。
通訊作者：來自KAIST的DaesooKim教授（左），和來自南洋理工大學的George J. Augustine教授（右）
本項研究的通訊作者之一、來自KAIST的Daesoo Kim教授說：“這研究推翻了三十年來對帕金森病症狀的共識。”第一作者Joengjin Kim博士也表示：“這個研究對治療帕金森症狀的意義深刻，我們很快就可以在不使用多巴胺前體——左旋多巴的情況下，緩解運動障礙。”[4]
自從1976年被投入臨床，左旋多巴就是帕金森治療的“金標準”，幾十年來沒有新型藥物能夠超越；近年的帕金森藥物研發也頻頻受挫。希望這項新研究能夠給科學家們一塊新的天地。願在奇點糕老去之前，能看到帕金森被治癒~
參考資料：
[1] Kim, J., Kim, Y., Nakajima, R., Shin, A., Jeong, M., Park, A. H., ... & Cho, S. H. (2017). Inhibitory Basal Ganglia Inputs Induce Excitatory Motor Signals in the Thalamus. Neuron, 95(5), 1181-1196.
[2] Selective GABAergic innervation of thalamic nuclei from zona incerta. Barthó, P., Freund, T.F., and Acsády, L.Eur. J. Neurosci. 2002; 16: 999–1014
[3] Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G) T-type Ca(2+) channels.Kim, D., Song, I., Keum, S., Lee, T., Jeong, M.-J., Kim, S.-S., McEnery, M.W., and Shin, H.-S.Neuron. 2001; 31: 35–45
[4] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170926105523.htm