《自然》子刊：華人免疫大牛首次發現Treg細胞死後仍可抑制T細胞，而且會更猛烈，終解開困擾免疫治療界十餘年的悖論｜科學大發現
新聞裡時不時會聽到西方國家發生恐怖襲擊，說到恐怖襲擊，最變態的怕是“自殺式炸彈襲擊”了。這種恐怖分子活著的時候，就不幹好事兒，死的話就更恐怖了（請自行腦補“砰、砰、砰”的畫面）。
近日，著名華人科學家、美國密西根大學終身教授鄒偉平，在《自然免疫》雜誌上刊登的研究論文[1]顯示：腫瘤微環境中，有一種叫做調節性T（Treg）細胞的免疫細胞，就是這樣的“恐怖分子”！
Treg細胞活著的時候，就會抑制抗腫瘤免疫。而面對腫瘤微環境的低氧脅迫，
這項研究不僅解釋了旨在消除Treg細胞的抗腫瘤治療臨床試驗為何會失敗，還解釋了抗腫瘤免疫治療為何僅對部分患者有效。此外，找到阻止或控制Treg細胞免疫抑制作用的方法，
鄒偉平教授
就像多數恐怖分子並非天生“窮凶極惡”一樣，Treg細胞原本也是免疫系統中的“好人”，它更像是制動系統，它的存在，就是為了抑制T細胞對自身抗原的免疫應答，
早在2004年，鄒偉平教授和另一位免疫界大佬，陳列平教授發現，卵巢癌患者的腫瘤細胞和腫瘤微環境中的巨噬細胞會釋放一種趨化因數，召集大量的Treg細胞進入腫瘤中，而這些Treg細胞抑制了針對腫瘤抗原的T細胞免疫，
鄒教授認為阻斷Treg細胞的遷移或者減弱它的功能應該有助於癌症的治療。然而，雖然在體外試驗中抑制Treg細胞的活性確實能夠提高T細胞的免疫功能，但是在實際的臨床試驗中，當給癌症患者採用消除Treg細胞的方法進行治療時，患者的病情並沒有得到改善[3]。
這似乎有悖於常理，按說把制動系統給移除了，沒有了阻擋，T細胞的抗腫瘤效果應該更強才對啊，但是事實卻證明這行不通。那麼，Treg細胞在腫瘤中到底搞了什麼鬼？鄒教授決定帶領團隊探究其中的奧秘。
研究人員首先對腫瘤中Treg細胞的狀態進行了研究。他們發現在人卵巢癌腫瘤組織以及小鼠卵巢癌、結腸癌和黑色素瘤模型中，Treg細胞表現出高度的凋亡狀態。並且這種凋亡是由於在腫瘤微環境中的低氧狀態下，Treg細胞的抗氧化系統減弱，而對活性氧的敏感性增加造成的。也就是說腫瘤中的低氧環境導致氧化應激增強，進而促進了Treg細胞的凋亡。
那麼問題來了，如果 Treg細胞“自殺”了， “制動系統”失靈了，T細胞的抗腫瘤功能應該“根本停不下來”，功能應該增強才是啊，那為何實際的免疫治療得到的卻是相反的結果呢？難道這些凋亡的Treg細胞還會繼續發揮抑制作用嗎？
接下來的研究結果讓研究人員很是吃驚：不論是在體內還是體外試驗中，凋亡的Treg細胞比活著的Treg細胞免疫抑制功能都更強大！
它在抑制T細胞產生IL-2（一種促進T細胞增殖的細胞因數）、IFN-γ和TNF（T細胞釋放的“殺敵武器”）方面效果更好！此外，凋亡的Treg細胞還抑制了結腸癌小鼠自發及PD- L1抑制劑介導的抗腫瘤T細胞免疫，促進了腫瘤的增長。
凋亡Treg細胞比活著的Treg細胞對IL-2的抑制作用更強
那麼，凋亡的Treg細胞究竟是靠啥來引發一系列的“自殺式炸彈襲擊”的呢？
研究人員在排除了巨噬細胞、PD-1、PD-L1、CTLA-4等膜分子以及一些細胞因數的影響後，發現在凋亡Treg細胞釋放的可溶性物質中，分子量＜3kDa的成分能夠抑制T細胞產生IL-2，而分子量＞3kDa的成分卻不能抑制T細胞產生IL-2。這就意味著能夠讓凋亡Treg細胞產生強大免疫抑制作用的物質會是一種小分子物質。
可是，這種物質究竟會是什麼呢？研究似乎遇到了瓶頸。
這時，經驗豐富的鄒教授想到了Treg細胞的一個很重要的特點，那就是它的表面帶有兩種可以將能量載體三磷酸腺苷降解成腺苷的酶，CD39和CD73。
在這兩種酶的作用下，三磷酸腺苷最終會被降解成一種叫做腺苷的小分子物質。而腺苷則會通過T細胞表面的腺苷受體A2A來抑制T細胞的功能[4,5]。鄒教授猜想，這種小分子物質或許會是腺苷。
於是，按照鄒教授的思路，研究人員進行了驗證，他們發現，當採用腺苷受體A2A抑制劑後，凋亡Treg細胞的抑制功能被抵消了。進一步的研究發現，凋亡Treg細胞會釋放大量的三磷酸腺苷，在CD39和CD73的作用下，降解成為腺苷，並通過T細胞上的A2A受體，發揮免疫抑制功能。也就是說，凋亡Treg細胞確實是通過腺苷及腺苷受體通路發揮免疫抑制作用的。
研究到這裡，可以說Treg細胞開啟“自殺式炸彈襲擊”的方式就很清楚了：首先是腫瘤細胞及腫瘤中的巨噬細胞通過趨化因數，引誘大量的Treg細胞進入到腫瘤組織中，成為“後備力量”。之後在低氧環境的刺激下，大量的Treg細胞開啟“自殺”模式，並通過CD39和CD73將ATP轉化成腺苷這種炸彈，專門作用在抗腫瘤的T細胞上，讓T細胞發揮不了功能。
因此，即使是採用PD-L1抑制劑來增強T細胞的功能，也抵擋不住腺苷的 “狂轟濫炸”，這也就解釋了為何只有少數癌症患者能從免疫治療獲益。
目前，鄒教授團隊正在研究通過創建一個路障來阻止Tregs細胞遷移到腫瘤微環境中，他們也將繼續尋找阻止或控制這一免疫抑制的解決方法，讓更多的癌症患者能夠獲益于免疫治療。
參考文獻：
[1] Maj T, Wang W, Crespo J, et al. Oxidative stress controls regulatory T cell apoptosis and suppressor activity and PD-L1-blockade resistance in tumor[J]. Nature Immunology, 2017.
[2] Curiel T J, Coukos G, Zou L, et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival[J]. Nature medicine, 2004, 10(9): 942-949.
[3] Attia P, Maker A V, Haworth L R, et al. Inability of a fusion protein of IL-2 and diphtheria toxin (Denileukin Diftitox, DAB389IL-2, ONTAK) to eliminate regulatory T lymphocytes in patients with melanoma[J]. Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997), 2005, 28(6): 582.
[4] Deaglio S, Dwyer K M, Gao W, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression[J]. Journal of Experimental Medicine, 2007, 204(6): 1257-1265.
[5] Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, et al. Phenotype, distribution, generation, and functional and clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments[J]. Blood, 2009, 114(6): 1141-1149.
那麼問題來了，如果 Treg細胞“自殺”了， “制動系統”失靈了，T細胞的抗腫瘤功能應該“根本停不下來”，功能應該增強才是啊，那為何實際的免疫治療得到的卻是相反的結果呢？難道這些凋亡的Treg細胞還會繼續發揮抑制作用嗎？
接下來的研究結果讓研究人員很是吃驚：不論是在體內還是體外試驗中，凋亡的Treg細胞比活著的Treg細胞免疫抑制功能都更強大！
它在抑制T細胞產生IL-2（一種促進T細胞增殖的細胞因數）、IFN-γ和TNF（T細胞釋放的“殺敵武器”）方面效果更好！此外，凋亡的Treg細胞還抑制了結腸癌小鼠自發及PD- L1抑制劑介導的抗腫瘤T細胞免疫，促進了腫瘤的增長。
凋亡Treg細胞比活著的Treg細胞對IL-2的抑制作用更強
那麼，凋亡的Treg細胞究竟是靠啥來引發一系列的“自殺式炸彈襲擊”的呢？
研究人員在排除了巨噬細胞、PD-1、PD-L1、CTLA-4等膜分子以及一些細胞因數的影響後，發現在凋亡Treg細胞釋放的可溶性物質中，分子量＜3kDa的成分能夠抑制T細胞產生IL-2，而分子量＞3kDa的成分卻不能抑制T細胞產生IL-2。這就意味著能夠讓凋亡Treg細胞產生強大免疫抑制作用的物質會是一種小分子物質。
可是，這種物質究竟會是什麼呢？研究似乎遇到了瓶頸。
這時，經驗豐富的鄒教授想到了Treg細胞的一個很重要的特點，那就是它的表面帶有兩種可以將能量載體三磷酸腺苷降解成腺苷的酶，CD39和CD73。
在這兩種酶的作用下，三磷酸腺苷最終會被降解成一種叫做腺苷的小分子物質。而腺苷則會通過T細胞表面的腺苷受體A2A來抑制T細胞的功能[4,5]。鄒教授猜想，這種小分子物質或許會是腺苷。
於是，按照鄒教授的思路，研究人員進行了驗證，他們發現，當採用腺苷受體A2A抑制劑後，凋亡Treg細胞的抑制功能被抵消了。進一步的研究發現，凋亡Treg細胞會釋放大量的三磷酸腺苷，在CD39和CD73的作用下，降解成為腺苷，並通過T細胞上的A2A受體，發揮免疫抑制功能。也就是說，凋亡Treg細胞確實是通過腺苷及腺苷受體通路發揮免疫抑制作用的。
研究到這裡，可以說Treg細胞開啟“自殺式炸彈襲擊”的方式就很清楚了：首先是腫瘤細胞及腫瘤中的巨噬細胞通過趨化因數，引誘大量的Treg細胞進入到腫瘤組織中，成為“後備力量”。之後在低氧環境的刺激下，大量的Treg細胞開啟“自殺”模式，並通過CD39和CD73將ATP轉化成腺苷這種炸彈，專門作用在抗腫瘤的T細胞上，讓T細胞發揮不了功能。
因此，即使是採用PD-L1抑制劑來增強T細胞的功能，也抵擋不住腺苷的 “狂轟濫炸”，這也就解釋了為何只有少數癌症患者能從免疫治療獲益。
目前，鄒教授團隊正在研究通過創建一個路障來阻止Tregs細胞遷移到腫瘤微環境中，他們也將繼續尋找阻止或控制這一免疫抑制的解決方法，讓更多的癌症患者能夠獲益于免疫治療。
參考文獻：
[1] Maj T, Wang W, Crespo J, et al. Oxidative stress controls regulatory T cell apoptosis and suppressor activity and PD-L1-blockade resistance in tumor[J]. Nature Immunology, 2017.
[2] Curiel T J, Coukos G, Zou L, et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival[J]. Nature medicine, 2004, 10(9): 942-949.
[3] Attia P, Maker A V, Haworth L R, et al. Inability of a fusion protein of IL-2 and diphtheria toxin (Denileukin Diftitox, DAB389IL-2, ONTAK) to eliminate regulatory T lymphocytes in patients with melanoma[J]. Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997), 2005, 28(6): 582.
[4] Deaglio S, Dwyer K M, Gao W, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression[J]. Journal of Experimental Medicine, 2007, 204(6): 1257-1265.
[5] Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, et al. Phenotype, distribution, generation, and functional and clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments[J]. Blood, 2009, 114(6): 1141-1149.