他汀類藥物相關性不良反應新評價（上）

他汀類藥物相關性不良反應新評價

作者：李江趙水準

他汀治療是預防和治療心血管疾病的基石，通常安全耐受性良好，但有少數患者在治療過程中出現與他汀類藥物相關的症狀(statin－associate symptom，

SAS)，其中包括他汀相關的肌肉症狀、糖尿病、肝臟損害、中樞神經症狀等。

SAS的出現可導致患者他汀類藥物的減量或停藥，另外，針對他汀不良反應的過度報導也是患者早期停藥的主要原因之一，他汀類藥物的減量或停藥可引起動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)臨床事件的增加。

他汀使用的潛在風險和獲益已成為醫患人員共同關注的問題，因此，針對臨床中出現的他汀相關性不良反應制定相應的處理策略具有重要的臨床意義。

一、他汀相關肌肉症狀(statin－associated muscle symptoms, SAMS)

1.SAMS定義：

由於症狀為主觀性且無"金標準"檢查方法，SAMS的診斷比較困難。所有的SAMS定義標準均提示肌酸激酶(CK)可正常，並且CK正常的SAMS是最常見的表現。

美國心臟病學學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)和加拿大工作組定義肌溶解為CK>10倍正常值上限(ULN)，也就是說在2 000 U/L左右。

CK升高的程度不能單獨預示臨床的危險性，因為肌肉損傷和肌紅蛋白對腎臟功能的影響不僅取決於CK升高的程度，

還決定於水化狀態及患者的整體健康狀況。

使用CK值評估肌壞死的程度對單個病例十分有用，但CK水準升高並非一定是肌壞死，亦可能僅僅是胞質膜受損和CK滲漏的表現。歐洲表型標準化項目對SAMS進行了具體的定義和分型有一定的幫助(表1)。

2.SAMS的臨床診斷：

包括他汀相關性肌痛和肌溶解。他汀相關性肌痛：主要表現大腿和小腿肌群疼痛、痙攣或乏力，多呈對稱性，伴或不伴CK升高。由於缺少臨床檢測和診斷標準，肌痛和肌肉痙攣都是比較主觀的症狀。

研究顯示只有1/3的他汀相關性肌痛的患者最後被隨機雙盲安慰劑對照試驗證實與他汀相關。SAMS患者CK水準可以完全正常，

而CK升高的患者可能沒有任何症狀。

肌肉疼痛如果在用藥後4周內發作多與他汀相關，如果在停藥後相關症狀持續1個月以上，提示肌痛可能存在其他原因。

肌溶解：大多數他汀藥物臨床試驗定義肌溶解為CK>10倍ULN且排除其他原因所致的肌損傷，通常還包括存在腎功能損害的證據。

要注意慢性CK水準增高或特發性高CK血症的患者，因此要檢測服用他汀藥物治療前的CK水準來判定真正是否存在他汀藥物相關。

另外，如他汀藥物使用患者CK水準升高需注意排除運動所致的CK水準升高。

3.SAMS的處理：

如果患者自訴肌肉症狀，臨床醫生需要評價誘發他汀相關肌病的風險因素，排除繼發原因(如甲狀腺功能減退症、風濕性多發性肌痛或體力活動增加)。

發生SAMS的主要因素包括：合用經CYP3A4影響代謝的藥物、大劑量給藥、高齡、女性、肢體殘疾與體重過輕。根據症狀及CK水準進行相應處理，如果停用他汀後症狀或CK水準恢復，應考慮低劑量同樣他汀治療或換為另一種他汀類藥物。

如果耐受，可以逐漸上調劑量以獲得LDL－C靶目標，或盡可能降低LDL－C但出現最輕的肌肉症狀。

也可考慮隔日用藥或每週2次用藥以獲得LDL－C目標值。通常較低劑量、高強度、半衰期長的他汀(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)更合適。

也可聯用依折麥布、膽汁酸螯合劑等以達到降低LDL－C的目的。建議低飽和脂肪飲食以及避免反式脂肪酸，不推薦應用輔酶Q10或維生素D補充劑用於治療或預防SAMS。

二、他汀與新發糖尿病

長期服用他汀類藥物有增加新發糖尿病的風險，這是他汀的類效應，基線年齡、空腹血糖升高、肥胖、強化他汀治療等均與新發糖尿病密切相關。儘管如此，他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大於新增糖尿病風險(風險比是9∶1)。

老年人群中他汀增加新發糖尿病的風險比年輕人群高，特別是使用高劑量或強效他汀類藥物時，因此需要注意監測血糖變化。

如果患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，應督促患者強化生活方式干預、減輕體重，必要時予以降糖藥物治療，使血糖達到目標值。

參考文獻【略】

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