顛覆認知！兒童最常見軟組織癌起源被確定！我們錯了N多年……

導 讀

橫紋肌肉瘤是兒童中最常見的軟組織癌。近日，聖猶大兒童研究醫院的腫瘤學家發現了橫紋肌肉瘤的真正來源。此前，科學家普遍認為橫紋肌肉瘤是由未成熟的肌細胞產生，

因為該腫瘤的顯微鏡下形態結構與肌肉相似。然而，聖猶大研究人員卻發現該腫瘤是由一種未成熟的祖細胞惡化而來，而這種祖細胞是血管內皮細胞的前身。

這項由聖猶大兒童研究醫院腫瘤科的Mark Hatley博士領導的研究于1月8日在《Cancer Cell》上以《Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma Initiated From Non-myogenic Endothelial Progenitors》為題發表。

Hatley說：“目前，我們仍在使用與46年前相同的化療方案，結果不盡如人意。瞭解橫紋肌肉瘤的細胞起源將使橫紋肌肉瘤的研究更進一步，有助於協助診斷和治療橫紋肌肉瘤。在顯微鏡下，橫紋肌肉瘤的細胞形態與肌細胞相似，因此臨床醫生認為它們起源于肌肉祖細胞，但這不能解釋為什麼該腫瘤可能發生在膀胱，前列腺和肝臟等沒有骨骼肌的組織中。”

過去，哈佛大學的Andrew McMahon通過基因工程改造了一個生物轉換器，

這使得研究人員能夠選擇性地打開Hedgehog通路的關鍵部分（已知Hedgehog通路的異常啟動能夠引發癌症）。而德克薩斯州大學西南醫學中心的Jonathan Graff利用這個模型來研究Hedgehog蛋白通路在脂肪細胞發育中的作用，出乎預料的是這些動物發生了頭頸部腫瘤。此後，Hatley和Graff等人共同合作確定了這些頭頸部腫瘤是橫紋肌肉瘤。

他們發現橫紋肌肉瘤根本不是由肌細胞驅動的，所以Hatley和他的團隊決定在小鼠的生物學模型上找到這些腫瘤的起源細胞。而實驗結果顯示，橫紋肌肉瘤是由一種未成熟的祖細胞惡化而來，這種祖細胞是血管內皮細胞的前身。研究還發現橫紋肌肉瘤在患兒發病的早期發展迅速。這一發現提示該腫瘤的發展進程或許在患兒在出生之前就已經開始。

通過對胚胎階段的小鼠的研究，研究人員發現小鼠的肌纖維之間的細胞發生爆發性地膨脹，並在發育初期就形成腫瘤了。

除此之外，研究人員還探討了另一個關鍵問題：KRAS通路能否引發橫紋肌肉瘤？雖然已有其他科學家發現了KRAS通路驅動橫紋肌肉瘤的證據，

然而，當研究人員在臨床前模型中開啟KRAS通路時，卻形成了血管肉瘤。

Hatley解釋說：“這一發現告訴我們，我們模型中的橫紋肌肉瘤是由啟動的Hedgehog通路引起的，這也表明橫紋肌肉瘤可能有多種起源細胞，不同位置的橫紋肌肉瘤可能有不同的起源細胞。”

而Hatley和他團隊的這項發現：橫紋肌肉瘤細胞可促進頭頸部肌肉發育。或許可以解釋為什麼橫紋肌肉瘤傾向於發生在頭部和頸部。

該研究的腫瘤細胞遺傳學研究揭示了它們起源于內皮細胞的證據。Hatley說：“通過回顧這些腫瘤細胞的發展史，我們看到它們保留了內皮細胞發育的重要基因。研究的下一個重要步驟是將這些臨床前發現應用于患者，通過分析他們的腫瘤細胞來協助診斷和治療橫紋肌肉瘤。”

如果人體橫紋肌肉瘤與小鼠具有相同的發展機制，那麼這些發現就可以幫助我們提前預估患者對治療藥物的反應。雖然目前的研究腫瘤模型並沒有提出新藥的靶點，但是如果我們能夠確定橫紋肌肉瘤的發生機制，那麼或許可以找到新的藥物靶點。而且這些發現還可能有助於預防遺傳性橫紋肌肉瘤的藥物的研發。”

橫紋肌肉瘤並不是真正的肌源性癌症，這一意想不到的發現，可能為尋求癌症細胞起源的相關研究提供更廣泛的啟示。而Hatley的這項研究結果也告訴我們，不要根據顯微鏡下的外觀或者單憑已表達的基因來預測腫瘤的起源。需要詳細瞭解他們的發育生物學才能下結論。

參考資料：

1.Researchers discover that a 'muscle' cancer is not really a muscle cancer

2.Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma Initiated From Non-myogenic Endothelial Progenitors

不同位置的橫紋肌肉瘤可能有不同的起源細胞。”

而Hatley和他團隊的這項發現：橫紋肌肉瘤細胞可促進頭頸部肌肉發育。或許可以解釋為什麼橫紋肌肉瘤傾向於發生在頭部和頸部。

該研究的腫瘤細胞遺傳學研究揭示了它們起源于內皮細胞的證據。Hatley說：“通過回顧這些腫瘤細胞的發展史，我們看到它們保留了內皮細胞發育的重要基因。研究的下一個重要步驟是將這些臨床前發現應用于患者，通過分析他們的腫瘤細胞來協助診斷和治療橫紋肌肉瘤。”

如果人體橫紋肌肉瘤與小鼠具有相同的發展機制，那麼這些發現就可以幫助我們提前預估患者對治療藥物的反應。雖然目前的研究腫瘤模型並沒有提出新藥的靶點，但是如果我們能夠確定橫紋肌肉瘤的發生機制，那麼或許可以找到新的藥物靶點。而且這些發現還可能有助於預防遺傳性橫紋肌肉瘤的藥物的研發。”

橫紋肌肉瘤並不是真正的肌源性癌症，這一意想不到的發現，可能為尋求癌症細胞起源的相關研究提供更廣泛的啟示。而Hatley的這項研究結果也告訴我們，不要根據顯微鏡下的外觀或者單憑已表達的基因來預測腫瘤的起源。需要詳細瞭解他們的發育生物學才能下結論。

參考資料：

1.Researchers discover that a 'muscle' cancer is not really a muscle cancer

2.Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma Initiated From Non-myogenic Endothelial Progenitors