《自然》發表 一個國際級GPCR研究高地在浦東崛起！

編輯 | 魯琳 美編 | 陳丹

摘要

北京時間1月4日淩晨，GPCR領域又一項重量級“張江發現”被國際權威學術期刊《自然》（Nature）發表：不僅為人體血糖穩態的一大“操盤手”成功呈現了清晰、完整的“3D立體工作照”，

還推測了其中的具體“工作流程”，可以加速2型糖尿病新藥的研發進程，為患者帶來福音。

所謂“得GPCR者，得天下”。G蛋白偶聯受體（GPCR）“大家族”是世界上最受矚目的生命科學研究熱點，是最成功的藥物靶標。

中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員和趙強研究員領銜的科研團隊，在國際上首次測定了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體複合物的三維結構，揭示了該受體的相關調控機制。

此前，上海藥物所領銜的張江GPCR研究團隊已發佈多項GPCR重磅研究成果，上海科技大學iHuman研究所、復旦大學藥學院、國家新藥篩選中心等參與其中。

全世界至今總共解析了不到50個GPCR結構，該研究集群5年共成功解析11種。本次胰高血糖素結構發現的主要合作者之一、上海藥物所所長蔣華良院士指出：“這也標誌著一個GPCR研究高地已在上海科創中心建設的核心區——張江高科技園區崛起。

”

全長胰高血糖素受體結構示意圖 來源/中科院上海藥物所

有多達826個“成員”的GPCR，是人體內最大的膜受體蛋白家族，

在細胞信號轉導中扮演著不可或缺的角色，也與人體疾病關係密切，目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。根據其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。其中，多種重要的受體蛋白屬於B型，它們能識別並結合多肽類激素，對於維持體內激素平衡至關重要。想要獲得完整的B型GPCR蛋白結構，難度極大——獲得B型GPCR與多肽配體“並肩作戰”的複合物，挑戰性尤甚。

胰高血糖素受體，便屬於B型。科學家們早已知道，

它參與調節體內血糖穩態，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點。然而，長久以來，苦於沒有一張其完整、精細的“照片”，各國科研團隊至今仍未能成功利用該靶點，開發出上市藥物。胰高血糖素受體結構資訊的缺失，不僅嚴重制約了對該受體信號識別和轉導機制的認識，也極大地影響了相關靶向藥物的研發。

中國科學院上海藥物研究所科研團隊

轉機出現在張江。2017年，由中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領銜的三個研究組，合作解析了全長胰高血糖素受體蛋白同時與一種小分子變構調節劑（NNC0640）和拮抗性抗體（mAb1）抗原結合片段結合的複合物晶體結構，首次在較高解析度水準為人們呈現了全長B型GPCR蛋白的三維結構，邁出了闡明B型GPCR信號轉導機制的關鍵一步。

再接再厲！中科院上海藥物所的相關科研團隊繼續聯合攻關，成功解析了全長胰高血糖素受體蛋白與胰高血糖素類似物NNC1702結合的複合物晶體結構，從而揭示了B型GPCR與多肽配體“並肩作戰”的精細模式。“這個短短的連接肽，雖然只含12個氨基酸，卻發揮著如此重要的作用，這在過去的GPCR結構研究中從未被發現過！”論文的共同通訊作者趙強研究員如是感歎。

專案負責人吳蓓麗研究員表示：

胰高血糖素受體蛋白與多肽配體相互作用模式的闡明，不僅有助於深入理解B型GPCR對細胞信號分子的識別機制，並且為胰高血糖素受體靶向的藥物設計提供了迄今為止精度最高的結構模版，將在很大程度上促進治療2型糖尿病的新藥的研發。

邁出了闡明B型GPCR信號轉導機制的關鍵一步。

再接再厲！中科院上海藥物所的相關科研團隊繼續聯合攻關，成功解析了全長胰高血糖素受體蛋白與胰高血糖素類似物NNC1702結合的複合物晶體結構，從而揭示了B型GPCR與多肽配體“並肩作戰”的精細模式。“這個短短的連接肽，雖然只含12個氨基酸，卻發揮著如此重要的作用，這在過去的GPCR結構研究中從未被發現過！”論文的共同通訊作者趙強研究員如是感歎。

專案負責人吳蓓麗研究員表示：

胰高血糖素受體蛋白與多肽配體相互作用模式的闡明，不僅有助於深入理解B型GPCR對細胞信號分子的識別機制，並且為胰高血糖素受體靶向的藥物設計提供了迄今為止精度最高的結構模版，將在很大程度上促進治療2型糖尿病的新藥的研發。