TP53胚系突變與兒童急性淋巴細胞白血病的易感性和預後的關係
急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童常見的惡性腫瘤,越來越多的證據顯示其與遺傳易感性相關。TP53是重要的抑癌基因,在多種腫瘤中檢測到TP53的突變。近日,《JCO》發表的一項研究在大樣本量的兒童ALL患者檢測TP53的胚系突變,
背景
轉錄因數p53由TP53基因編譯,在調節細胞週期,DNA修復和凋亡上扮演著重要角色。抑癌基因TP53突變與大量成人和兒童腫瘤的發病有相關性。因TP53的胚系突變導致的p53失活,可以導致一類罕見的家族癌症易感綜合症,稱為李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome, LFS)。這類人群患癌的機會比一般人高很多,約一半的人在30歲之前會患癌,
急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童常見的惡性腫瘤,越來越多的證據顯示其與遺傳易感性相關。例如,與淋巴形成和腫瘤抑癌基因相關的基因多態性,如ARID5B,IKZF1,CEBPE,GATA3,CDKN2A,BMI-PIP4K2A和TP63,與ALL發病相關。
目前,兒童ALL的治癒率較高,但仍有20%的患者會復發死亡。即使是那些腫瘤長期緩解的患者,也面臨著很多短期和長期毒性,包括罹患治療相關的第二原發癌。
方法和結果
為全面瞭解TP53基因變異特徵,研究者對兩個臨床試驗AALL0232和P9900中3801例兒童B-ALL患者進行TP53胚系突變測序。
圖1A. 3801例患者中檢測到的TP53外顯子區的非沉默突變
為探尋每一個TP53變體的意義,研究者根據資料庫中各個突變變體的轉錄活性進行分類:致病性的變體或意義不明的變體(variant of unknown significance,
圖1B. 15個致病性的錯義突變變體的位置
TP53胚系突變ALL患者的特徵:攜帶了致病性TP53突變變體的患者診斷為ALL時的年齡更大,致病性TP53突變變體、TP53 VUS突變變體和野生型TP53患者發病時的中位年齡分別為15.5歲、6.6歲和7.3歲(P<0.001),且有更低的白細胞計數。
TP53胚系突變ALL患者的治療療效:在AALL0232研究中,TP53致病性胚系突變的ALL患者相比于其他患者,EFS和OS顯著更短(EFS HR=2.8;95%CI:1.6-5.2;P=0.0007;OS HR=3.1;95%CI:1.5-6.7;P=0.003),如下圖2A。在多因素分析中,結果一致。單獨分析亞二倍體ALL患者,TP53致病性突變沒有預後意義;然而,在非亞二倍體ALL患者,TP53致病性突變仍然與更差的預後相關(EFS:HR=5.4;95%CI:2.2-13.0;P=0.0002;OS:HR=6.1,95%CI:2.3-16.6;P=0.0004,如下圖2B)。值得一提的是,TP53的致病性突變還會增加第二原發癌的發病風險,5年累積的發生率為25.1%,而TP53 VUS突變和野生型患者,5年累積發病率為0.7%,如下圖2C所示。在COG P9900研究中,4例患者檢測到TP53致病性突變,其中3例患者分別表現為ALL復發,出現第二原發腫瘤和死亡。相比于其他患者,致病性突變患者的EFS和OS顯著更差(EFS:HR=7.1;OS HR=14.2)。
圖2. AALL0232研究中TP53致病性突變與更差的預後和第二原發癌相關
匯總分析兩個研究中所有攜帶TP53致病突變變體的患者,結果顯示,在調整了治療方案後,致病突變仍然與更差的預後相關。在26例攜帶TP53致病突變變體的患者中,14例出現了終點事件,5例患者為ALL復發(占總體事件的36%),
5例患者為第二原發癌(占總體事件的36%),這一終點事件模式與TP53野生型或VUS的患者顯著不同,其中ALL復發占終點事件的75%,第二原發癌作為終點事件的僅占4%,如圖3A所示。在達到終點事件的亞二倍體型ALL患者中,TP53致病突變攜帶者出現第二原發癌的比例顯著高於其他患者,分別為50% vs 5%,P=0.01,見圖3B,這就提示第二原發癌的出現與TP53致病性突變相關,並不是因為ALL患者的分型。
圖3. TP53不同突變狀態患者出現不同惡性終點事件的比例
結論
致病性TP53胚系突變導致P53失活,與兒童ALL的發病相關,攜帶這類突變的ALL患者治療效果較差,且易發第二原發癌。
討論和點評
既往,雖然有研究報導,在兒童亞二倍體型ALL中檢測到TP53胚系突變,但本研究是第一個在大樣本量的患者中,詳細的探討不同TP53胚系突變變體與兒童白血病發病的可能關係。此外,研究還發現TP53致病性突變與患者治療效果以及第二原發癌相關,這將為這類患者的管理提供思路。
參考文獻
TP53 Germline Variations Influence the Predisposition and Prognosis of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. Published at jco.org on January 4, 2018.
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共22個變體屬於致病性突變,這些突變在非ALL人群中非常罕見或未曾檢測到,在ExAC資料中的6萬多例檢測人群中,這些突變的發生率<0.006%。15個致病性的錯義突變變體中,14個位於p53基因DNA結合核心區域,如下圖1B所示。圖1B. 15個致病性的錯義突變變體的位置
TP53胚系突變ALL患者的特徵:攜帶了致病性TP53突變變體的患者診斷為ALL時的年齡更大,致病性TP53突變變體、TP53 VUS突變變體和野生型TP53患者發病時的中位年齡分別為15.5歲、6.6歲和7.3歲(P<0.001),且有更低的白細胞計數。
TP53胚系突變ALL患者的治療療效:在AALL0232研究中,TP53致病性胚系突變的ALL患者相比于其他患者,EFS和OS顯著更短(EFS HR=2.8;95%CI:1.6-5.2;P=0.0007;OS HR=3.1;95%CI:1.5-6.7;P=0.003),如下圖2A。在多因素分析中,結果一致。單獨分析亞二倍體ALL患者,TP53致病性突變沒有預後意義;然而,在非亞二倍體ALL患者,TP53致病性突變仍然與更差的預後相關(EFS:HR=5.4;95%CI:2.2-13.0;P=0.0002;OS:HR=6.1,95%CI:2.3-16.6;P=0.0004,如下圖2B)。值得一提的是,TP53的致病性突變還會增加第二原發癌的發病風險,5年累積的發生率為25.1%,而TP53 VUS突變和野生型患者,5年累積發病率為0.7%,如下圖2C所示。在COG P9900研究中,4例患者檢測到TP53致病性突變,其中3例患者分別表現為ALL復發,出現第二原發腫瘤和死亡。相比于其他患者,致病性突變患者的EFS和OS顯著更差(EFS:HR=7.1;OS HR=14.2)。
圖2. AALL0232研究中TP53致病性突變與更差的預後和第二原發癌相關
匯總分析兩個研究中所有攜帶TP53致病突變變體的患者,結果顯示,在調整了治療方案後,致病突變仍然與更差的預後相關。在26例攜帶TP53致病突變變體的患者中,14例出現了終點事件,5例患者為ALL復發(占總體事件的36%),
5例患者為第二原發癌(占總體事件的36%),這一終點事件模式與TP53野生型或VUS的患者顯著不同,其中ALL復發占終點事件的75%,第二原發癌作為終點事件的僅占4%,如圖3A所示。在達到終點事件的亞二倍體型ALL患者中,TP53致病突變攜帶者出現第二原發癌的比例顯著高於其他患者,分別為50% vs 5%,P=0.01,見圖3B,這就提示第二原發癌的出現與TP53致病性突變相關,並不是因為ALL患者的分型。
圖3. TP53不同突變狀態患者出現不同惡性終點事件的比例
結論
致病性TP53胚系突變導致P53失活,與兒童ALL的發病相關,攜帶這類突變的ALL患者治療效果較差,且易發第二原發癌。
討論和點評
既往,雖然有研究報導,在兒童亞二倍體型ALL中檢測到TP53胚系突變,但本研究是第一個在大樣本量的患者中,詳細的探討不同TP53胚系突變變體與兒童白血病發病的可能關係。此外,研究還發現TP53致病性突變與患者治療效果以及第二原發癌相關,這將為這類患者的管理提供思路。
參考文獻
TP53 Germline Variations Influence the Predisposition and Prognosis of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. Published at jco.org on January 4, 2018.
責任編輯:腫瘤資訊-斐斐版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享,其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容,須獲得授權,且在醒目位置處注明“轉自:良醫匯-腫瘤醫生APP”。