「中國房顫周」劉啟明：房顫抗心律失常藥物治療，如何選擇？
1月22日，"中國房顫周"學術活動以同濟大學附屬東方醫院為主會場隆重召開。在房顫綜合管理專場，中南大學湘雅二醫院劉啟明教授為大家系統介紹了房顫抗心律失常藥物治療的進展。
圖1. 劉啟明教授作報告。
一. 節律控制與室率控制，孰更優？
在房顫的治療策略中，節律控制與室率控制均佔有很重要的地位。不過，仍有爭議的是，節律控制與室率控制，究竟哪一種更優？對多項臨床研究的匯總分析發現，室率控制是一種可以接受的替代治療。
2016年ESC房顫指南延續了2010年指南對抗心律失常藥物維持竇律的建議。指南指出，治療的目的是為了減輕房顫相關症狀，抗心律失常藥物維持竇律的效力中等。臨床上成功的藥物治療是減少房顫復發，
二. 傳統抗心律失常藥物應用現狀與特點
在傳統四大類抗心律失常藥物治療中，包括胺碘酮在內，對離子通道的選擇性差，療效較差，不良反應多，本身常常有致心律失常風險，
Ia類藥物，例如奎尼丁，我國大陸地區缺貨，可以說已經淡出臨床。Ib類藥物，利多卡因為IIb級推薦。Ic類藥物，目前對普羅帕酮的應用有較為嚴格的限制。
II類藥物，β受體阻滯劑為治療快速性心律失常的基本用藥，是唯一公認可降低心律失常遠期死亡率的藥物。
III類藥物，胺碘酮是選擇性Ikr阻滯劑，使用範圍較大，但應警惕誘發尖端扭轉型室速。
IV類藥物，鈣通道阻滯劑，多用於中止陣發性室上性速和房顫心室率控制。
三. 新型抗心律失常藥物特點及使用建議
用於房顫治療的新型抗心律失常藥物包括決奈達隆、伊布利特、多非利特、維納卡蘭、尼非卡蘭及雷諾嗪等（圖2）。
圖2. 新型抗心律失常藥物的分類及特點。
1. 決奈達隆
決奈達隆屬於III類抗心律失常藥物，具有作用時間短、半衰期短、服用劑量大（400 mg，bid）等特點。其劑量調整只推薦用於嚴重肝功能不全的患者。
決奈達隆僅用於陣發性和持續性房顫轉複為竇律後，由專科醫師使用，做好監護。當患者心律為房顫時，不應使用決奈達隆，也不可用於永久性房顫、心衰和左室收縮功能障礙的患者。如果患者的房顫復發，應考慮停藥。如果過去使用胺碘酮或其他抗心律失常藥物發生過肝、肺損害，則不應使用決奈達隆。在使用過程中應定期監測肺、肝功能，開始使用的數周內應更密切地監測肝功能。
2014年ACC/AHA /HRS房顫指南對決奈達隆的使用給出了推薦。首先，根據房顫患者的心臟基礎情況，決定是否使用決奈達隆行竇律維持（I，A）。決奈達隆可考慮用於肥厚型心肌病患者房顫的節律控制（IIb，C），不用於永久性房顫、心功能III級或IV級，或失代償心衰患者（III，B）。
2016年ESC房顫指南建議，決奈達隆推薦用於新發房顫患者的複律（I，A），除外缺血性或器質性心臟病；推薦用於包括穩定性冠心病（SCAD）合併房顫患者的竇律維持，但要除外心衰及左室肥厚者（I，A）。
2. 伊布利特
伊布利特屬於III類抗心律失常藥物，適用于房顫複律，屬I類推薦；對近期發生的房顫效果較好，對病程較長的持續性房顫的效果較差。伊布利特對血流動力學的影響較小，可以安全地用於結構性心臟病或陳舊性心梗患者。
伊布利特起效快，平均轉複時間短於30分鐘，但無口服製劑。需要注意的是，其主要風險有QT間期延長，可導致多形性室速、尖端扭轉型室速，發生率在3%~4%，故應避免用於QT間期延長、明顯低鉀血症、左室肥厚、射血分數明顯降低（30%）者。
2016年ESC房顫指南中，對伊布利特轉複無器質性心臟病房顫的推薦，降至IIa類（B級證據），其適應證較2006年指南明顯減少。
3. 多非利特
多非利特是治療房顫的最新抗心律失常藥物之一，2000年獲美國批准，目前僅在美國使用。其副作用同樣是延長QT間期，導致尖端扭轉型室速；它與多種藥物之間存在相互作用。
多非利特用於房顫複律屬於I類推薦，對持續一周以上的房顫，效果較好；對左室功能不全和/或冠心病者有一定的有效性和安全性。多非利特口服給藥，轉複時間多在30小時以內，要根據腎功能情況調整劑量。
2014年ACC/AHA /HRS房顫指南指出，若房顫患者的心臟情況無特殊，推薦口服多非利特維持竇律（I，A）；也可以考慮用於肥厚型心肌病患者的房顫節律控制（IIb，C）。
4. 維納卡蘭
維納卡蘭是一種心房相對選擇性的抗心律失常藥物，多通道阻滯，是轉複房顫的一種新藥，歐洲已批准用於房顫患者。2012年ESC房顫指南對維納卡蘭的複律推薦如下圖所示（圖3）。
圖3. 歐洲指南對維納卡蘭的使用建議。
5. 尼非卡蘭
尼非卡蘭是一種單純的鉀通道阻滯劑，為III類抗心律失常藥物，可用於器質性心臟病及心衰患者。它可有效改善房顫除顫效果，轉複率達75%~92.9%，並可降低除顫閾值（圖4）。
圖4. 尼非卡蘭臨床試驗資料。
尼非卡蘭起效迅速，單次靜脈注射負荷劑量，QT間期延長作用在給藥結束後2.5分鐘內達到最大。
尼非卡蘭適用於其他藥物無效或不能使用（如胺碘酮及利多卡因）、危及生命的室速及室顫，也可以用於房顫及房撲複律。2009年日本心律失常藥物治療指南推薦它用於降低除顫閾值，改善房顫除顫效果。
6. 雷諾嗪
雷諾嗪被批准用於抗心絞痛，也可阻斷鈉、鉀和鈣電流。有研究顯示，它有抗房性、室性心律失常作用。
三. 不同抗心律失常藥物療效比較
房顫的抗心律失常藥物治療包括控制心室率、轉複竇律和維持竇律的藥物，下圖總結了這三個方面的藥物選擇（圖5）。
圖5. 房顫患者抗心律失常藥物治療選擇。
不同抗心律失常藥物的治療效果有明顯差異，其中轉複房顫最有效的當屬氟卡尼、多非利特、伊布利特，維持竇律最有效的仍然是胺碘酮（圖6）。
圖6. 不同抗心律失常藥物的療效比較。
症狀性房顫患者的長期節律控制方法，下面的流程圖可供參考（圖7）。
圖7. 症狀性房顫患者長期節律控制流程。
四. 總結
劉啟明教授在講座的最後總結道，新型抗心律失常藥物的安全性是治療的重要考慮因素，長期使用抗心律失常藥物首先考慮的應是安全性，而非有效性。至於房顫的整合管理，所有房顫患者均應考慮治療機構與隨訪的整合，保證遵循指南，降低住院率和死亡率。
此外，制定治療決策時應以患者為中心，從"以藥物為中心"向"以人為中心"轉變，根據患者意願實現個體化治療，提高長期治療的依從性。
應考慮停藥。如果過去使用胺碘酮或其他抗心律失常藥物發生過肝、肺損害，則不應使用決奈達隆。在使用過程中應定期監測肺、肝功能，開始使用的數周內應更密切地監測肝功能。2014年ACC/AHA /HRS房顫指南對決奈達隆的使用給出了推薦。首先，根據房顫患者的心臟基礎情況，決定是否使用決奈達隆行竇律維持（I，A）。決奈達隆可考慮用於肥厚型心肌病患者房顫的節律控制（IIb，C），不用於永久性房顫、心功能III級或IV級，或失代償心衰患者（III，B）。
2016年ESC房顫指南建議，決奈達隆推薦用於新發房顫患者的複律（I，A），除外缺血性或器質性心臟病；推薦用於包括穩定性冠心病（SCAD）合併房顫患者的竇律維持，但要除外心衰及左室肥厚者（I，A）。
2. 伊布利特
伊布利特屬於III類抗心律失常藥物，適用于房顫複律，屬I類推薦；對近期發生的房顫效果較好，對病程較長的持續性房顫的效果較差。伊布利特對血流動力學的影響較小，可以安全地用於結構性心臟病或陳舊性心梗患者。
伊布利特起效快，平均轉複時間短於30分鐘，但無口服製劑。需要注意的是，其主要風險有QT間期延長，可導致多形性室速、尖端扭轉型室速，發生率在3%~4%，故應避免用於QT間期延長、明顯低鉀血症、左室肥厚、射血分數明顯降低（30%）者。
2016年ESC房顫指南中，對伊布利特轉複無器質性心臟病房顫的推薦，降至IIa類（B級證據），其適應證較2006年指南明顯減少。
3. 多非利特
多非利特是治療房顫的最新抗心律失常藥物之一，2000年獲美國批准，目前僅在美國使用。其副作用同樣是延長QT間期，導致尖端扭轉型室速；它與多種藥物之間存在相互作用。
多非利特用於房顫複律屬於I類推薦，對持續一周以上的房顫，效果較好；對左室功能不全和/或冠心病者有一定的有效性和安全性。多非利特口服給藥，轉複時間多在30小時以內，要根據腎功能情況調整劑量。
2014年ACC/AHA /HRS房顫指南指出，若房顫患者的心臟情況無特殊，推薦口服多非利特維持竇律（I，A）；也可以考慮用於肥厚型心肌病患者的房顫節律控制（IIb，C）。
4. 維納卡蘭
維納卡蘭是一種心房相對選擇性的抗心律失常藥物，多通道阻滯，是轉複房顫的一種新藥，歐洲已批准用於房顫患者。2012年ESC房顫指南對維納卡蘭的複律推薦如下圖所示（圖3）。
圖3. 歐洲指南對維納卡蘭的使用建議。
5. 尼非卡蘭
尼非卡蘭是一種單純的鉀通道阻滯劑，為III類抗心律失常藥物，可用於器質性心臟病及心衰患者。它可有效改善房顫除顫效果，轉複率達75%~92.9%，並可降低除顫閾值（圖4）。
圖4. 尼非卡蘭臨床試驗資料。
尼非卡蘭起效迅速，單次靜脈注射負荷劑量，QT間期延長作用在給藥結束後2.5分鐘內達到最大。
尼非卡蘭適用於其他藥物無效或不能使用（如胺碘酮及利多卡因）、危及生命的室速及室顫，也可以用於房顫及房撲複律。2009年日本心律失常藥物治療指南推薦它用於降低除顫閾值，改善房顫除顫效果。
6. 雷諾嗪
雷諾嗪被批准用於抗心絞痛，也可阻斷鈉、鉀和鈣電流。有研究顯示，它有抗房性、室性心律失常作用。
三. 不同抗心律失常藥物療效比較
房顫的抗心律失常藥物治療包括控制心室率、轉複竇律和維持竇律的藥物，下圖總結了這三個方面的藥物選擇（圖5）。
圖5. 房顫患者抗心律失常藥物治療選擇。
不同抗心律失常藥物的治療效果有明顯差異，其中轉複房顫最有效的當屬氟卡尼、多非利特、伊布利特，維持竇律最有效的仍然是胺碘酮（圖6）。
圖6. 不同抗心律失常藥物的療效比較。
症狀性房顫患者的長期節律控制方法，下面的流程圖可供參考（圖7）。
圖7. 症狀性房顫患者長期節律控制流程。
四. 總結
劉啟明教授在講座的最後總結道，新型抗心律失常藥物的安全性是治療的重要考慮因素，長期使用抗心律失常藥物首先考慮的應是安全性，而非有效性。至於房顫的整合管理，所有房顫患者均應考慮治療機構與隨訪的整合，保證遵循指南，降低住院率和死亡率。
此外，制定治療決策時應以患者為中心，從"以藥物為中心"向"以人為中心"轉變，根據患者意願實現個體化治療，提高長期治療的依從性。