重大突破！上科大團隊揭示G蛋白偶聯受體多重藥理學分子機制

新民晚報訊新年伊始，上海科技大學iHuman研究所在人體細胞信號轉導研究領域取得重大突破。

該團隊率先解析了與肥胖、精神類疾病密切相關的靶點——五羥色胺2C受體的三維精細結構，並以此為線索，揭示了人體細胞信號轉導中的“重要成員”——G蛋白偶聯受體（GPCR）家族多重藥理學的分子機制。今天，該成果在國際頂尖學術期刊《細胞》上線上發表。

體細胞表面分佈著許多G蛋白偶聯受體，其功能相當於細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞間的資訊交流，

進而廣泛參與人體生理或病理狀態的調節。它們與人們的日常生活密切相關——比如眼睛能看到燦爛的陽光、舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣，其失調將導致疾病的發生。因此，GPCR是藥物研發領域的“寵兒”，目前市場上超過40%的在售藥物都以GPCR為靶點。GPCR家族成員具有非常保守的七次跨膜螺旋結構，配體與受體結合後，通過跨膜區的構象變化，將資訊傳遞到細胞內。配體的性質決定GPCR的狀態：起啟動作用的配體（激動劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發揮，受體與這兩類配體結合後呈現的三維結構可以說是這個受體的“動靜兩面”。針對不同的GPCR，激動劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開發價值。

作為GPCR家族的一份子，五羥色胺2C受體（5-HT2C）負責調控人體情緒、食欲、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個重要生理和心理狀態。同時，

五羥色胺2C受體也是抑鬱症，精神分裂症，藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標。然而，基於五羥色胺2C受體的藥物研發並不順利，很多療效很好的小分子藥物由於脫靶效應導致不同程度的副作用。究其原因，主要是由於五羥色胺受體家族成員間相似度很高，導致藥物無法準確識別其作用靶標。這種現象在其它靶向藥物中也經常出現，成為藥物研發的痛點。

圖說：研究團隊同時解析了激動劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態的受體結構

因此，在針對GPCR進行藥物設計時需要根據實際情況採取不同策略：一種方案是使藥物具備高度選擇性，即一種藥只作用到一種靶點上，這樣有助於避免藥物的副作用，這也是傳統藥物設計所採取的方案；另一種則是使藥物具備多重藥理性，

即一種藥物作用到多個需要的靶點上，在巧妙規避產生副作用靶點的同時，提高藥物治療複雜疾病的藥效。鑒於此，2014年6月，上海科大iHuman研究團隊決定以五羥色胺2C受體為研究物件探索多重藥理學藥物設計的結構基礎。在隨後的兩年半中，研究團隊克服重重困難，在嘗試了200多個克隆構建、多種蛋白質表達系統及純化條件、結晶優化及實驗資料收集後，最終同時解析了激動劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態的受體結構。

通過獲得五羥色胺2C受體與兩種不同藥物分子相結合的“3D照片”，研究者首次在一種GPCR上分別揭示激動劑具有多重藥理特性以及拮抗劑獲得高選擇性的分子機制。為針對不同需求設計更加精准的靶向藥物提供了理論依據。值得一提的是，這也是在國際上首次獲得處於拮抗狀態五羥色胺受體的三維結構。

圖說：論文第一作者彭瑤

“在人體中有800多個G蛋白偶聯受體，但至今只有近50個GPCR的新結構獲得解析。在此之前，只有2個五羥色胺受體結構得到解析，並且均是激動態的”。論文第一作者彭瑤說：“這一對受體結構就好似一個人具有完全不同的雙重性格。通過分析和比較兩個結構及功能異同，為我們深入研究五羥色胺2C受體與藥物分子的相互作用機制提供了極其寶貴的資訊。”

“通過分析晶體結構以及兩種不同配體的藥理學作用，我們提出了針對G蛋白偶聯受體結構進行多重藥理性藥物設計的思路。相信這種嘗試對未來藥物研發必將有很好的啟發意義。” iHuman研究所劉志傑教授表示。據介紹，此次研究成果將為新一代G蛋白偶聯受體藥物設計描繪出更加清晰的路線圖。

最終同時解析了激動劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態的受體結構。

通過獲得五羥色胺2C受體與兩種不同藥物分子相結合的“3D照片”，研究者首次在一種GPCR上分別揭示激動劑具有多重藥理特性以及拮抗劑獲得高選擇性的分子機制。為針對不同需求設計更加精准的靶向藥物提供了理論依據。值得一提的是，這也是在國際上首次獲得處於拮抗狀態五羥色胺受體的三維結構。

圖說：論文第一作者彭瑤

“在人體中有800多個G蛋白偶聯受體，但至今只有近50個GPCR的新結構獲得解析。在此之前，只有2個五羥色胺受體結構得到解析，並且均是激動態的”。論文第一作者彭瑤說：“這一對受體結構就好似一個人具有完全不同的雙重性格。通過分析和比較兩個結構及功能異同，為我們深入研究五羥色胺2C受體與藥物分子的相互作用機制提供了極其寶貴的資訊。”

“通過分析晶體結構以及兩種不同配體的藥理學作用，我們提出了針對G蛋白偶聯受體結構進行多重藥理性藥物設計的思路。相信這種嘗試對未來藥物研發必將有很好的啟發意義。” iHuman研究所劉志傑教授表示。據介紹，此次研究成果將為新一代G蛋白偶聯受體藥物設計描繪出更加清晰的路線圖。