MIT大牛用尿布材料將大腦尺寸擴大了20倍

近日，《自然》子刊《Nature Methods》上發表了一篇論文，而它立刻得到了《科學》官網的報導，這是重磅新聞才能享受的殊榮。這則被兩家頂尖學術期刊共同關注的研究出自MIT的著名科學家Ed Boyden教授之手。

他的團隊發明的“大腦倍增術”將大腦尺寸擴大了20倍，讓神經學家能在普通的光學顯微鏡下，以極高的解析度觀察大腦結構，甚至清晰地分辨出不同的突觸蛋白。

對於生物學家來說，僅僅是將生物樣本放大，就足以獲得大量新知識。幾百年前，顯微鏡讓人類知道了細胞的存在。如今，更高級的顯微鏡則讓科學家們能看清細胞內不同蛋白的運作。在日新月異的科技發展面前，

MIT生物工程系研究腦與認知科學的Boyden教授有了一個新想法。“我們想要瞭解整個大腦回路的佈局，”他說道：“如果你能重建出一個完整的大腦回路，或許你就能利用計算模型，瞭解大腦是如何產生情感或是做出決定。當你瞭解到每一個生物分子的佈局、細胞如何產生電信號、並且怎樣交換化學物質後，你就有能力去模擬整個大腦。”

然而大腦本身卻不是一個適合觀察的器官。

它總體而言不透明，細胞與細胞之間排列組合錯綜複雜。利用現有的共聚焦顯微鏡（confocal microscope），科學家們能觀察到的解析度最高只有幾百納米。

如果直接觀察這些組織過於困難，我們為啥不能把這些組織變得更大呢？MIT的科學家們想到了一種叫做聚丙烯酸酯的材料。這是一類高吸水性的分子，最常見的用途之一是嬰兒尿布。在吸收了嬰兒的尿液後，它的體積會擴大很多倍。

研究人員意識到，這一特性也許能被用來擴大大腦樣本的體積。

在一項實驗中，研究人員將大腦樣本包埋在了這類分子中，並用帶有螢光的標記分子去識別特定的蛋白靶點。等到這些標記分子就位後，研究人員用蛋白酶清除樣品中的蛋白質（包括那些讓組織粘連在一起的蛋白），然後給樣本加上了水。在吸收水分後，隨著吸水性材料的不斷膨脹，大腦樣本也隨之慢慢擴大。

在此過程中，那些螢光標記分子依舊保持著各自相對的位置，從而反映了大腦樣本原有的結構。利用未被蛋白酶降解的標記分子留下的螢光，研究人員就能估算出大腦樣本擴大的倍數。

這種簡單的方法能在線性維度上，將大腦擴大4.5倍。這一看似微小的變化，能將解析度從幾百納米提高到60納米。在共聚焦顯微鏡下，原本模糊一片的樣品，變得無比清晰。

這是一個巨大的突破——它首次讓科學家們能以常規的光學顯微鏡，

達到只有昂貴的顯微鏡才能看到的效果。但研究人員對此依舊不滿意。“單獨的生物分子還要小，它們只有5納米，甚至更小，” Boyden教授說道：“這套技術能回答許多科學上的問題，但和電子顯微鏡等最高清晰度的成像手段還無法同日而語。”因此，研究人員並沒有停下腳步，而是繼續鑽研讓放大倍數繼續增加的可能性。

在一些初步的實驗中，研究人員發現，如果減少把這些吸水分子連結起來的交聯物，大腦的體積就能得到進一步擴大。這就好像較薄的氣球更容易被吹起來一樣，很容易理解。但容易吹起來的氣球也容易破，這套系統也有同樣的問題。如果減少這些交聯物，大腦結構會在膨脹的過程中變得不穩定，甚至是亂七八糟。這可不是研究人員想看到的。

“如果你減少交聯物的密度，這些多聚體就不能在膨脹過程中很好地保持自身的結構，” Boyden教授評論說：“很多資訊就這樣丟失掉了。”

那有什麼辦法能讓大腦組織在膨脹的過程中保持結構穩定呢？研究人員用上了另一種特殊的凝膠——在大腦樣本隨著吸水分子的膨脹而倍增後，研究人員把這些樣本放到了特殊的凝膠裡，讓凝膠去破壞原有吸水分子間的交聯。但與此同時，這種凝膠的特性讓大腦的結構依舊保持穩定。隨後，研究人員再次讓這些樣本膨脹，進一步放大它的尺寸。

這樣一來，大腦樣本的尺寸能被額外擴大4倍左右。換句話說，普通大腦樣本的尺寸在線性維度上能被擴大到20倍左右，解析度達到了25納米。

這與目前的一些高級顯微鏡能達到的解析度旗鼓相當。但這套技術的成本要低得多，實際操作上更方便，也不需要特殊的試劑和儀器。

利用這套技術，研究人員不但能看到影響突觸內數百種蛋白結構的支架蛋白，更能清楚地觀察到神經遞質受體在突觸後細胞表面上的分佈。這些觀察結果有助於神經科學領域的最新研究。

儘管離還原整個大腦的佈局還有一定距離，但Boyden教授對此表示樂觀。他認為在接下來的幾年，他們有望從突觸的支架蛋白和信號蛋白入手，開始還原它們在大腦中的佈局。這一前景讓人感到興奮。

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研究人員發現，如果減少把這些吸水分子連結起來的交聯物，大腦的體積就能得到進一步擴大。這就好像較薄的氣球更容易被吹起來一樣，很容易理解。但容易吹起來的氣球也容易破，這套系統也有同樣的問題。如果減少這些交聯物，大腦結構會在膨脹的過程中變得不穩定，甚至是亂七八糟。這可不是研究人員想看到的。

“如果你減少交聯物的密度，這些多聚體就不能在膨脹過程中很好地保持自身的結構，” Boyden教授評論說：“很多資訊就這樣丟失掉了。”

那有什麼辦法能讓大腦組織在膨脹的過程中保持結構穩定呢？研究人員用上了另一種特殊的凝膠——在大腦樣本隨著吸水分子的膨脹而倍增後，研究人員把這些樣本放到了特殊的凝膠裡，讓凝膠去破壞原有吸水分子間的交聯。但與此同時，這種凝膠的特性讓大腦的結構依舊保持穩定。隨後，研究人員再次讓這些樣本膨脹，進一步放大它的尺寸。

這樣一來，大腦樣本的尺寸能被額外擴大4倍左右。換句話說，普通大腦樣本的尺寸在線性維度上能被擴大到20倍左右，解析度達到了25納米。

這與目前的一些高級顯微鏡能達到的解析度旗鼓相當。但這套技術的成本要低得多，實際操作上更方便，也不需要特殊的試劑和儀器。

利用這套技術，研究人員不但能看到影響突觸內數百種蛋白結構的支架蛋白，更能清楚地觀察到神經遞質受體在突觸後細胞表面上的分佈。這些觀察結果有助於神經科學領域的最新研究。

儘管離還原整個大腦的佈局還有一定距離，但Boyden教授對此表示樂觀。他認為在接下來的幾年，他們有望從突觸的支架蛋白和信號蛋白入手，開始還原它們在大腦中的佈局。這一前景讓人感到興奮。

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