酵母是人類文明的支柱？它的作用遠不止發酵食物這麼簡單
話說這世間萬物，與人類淵源深厚者可謂比比皆是。但當中令我們受惠最深的，當推酵母。
自從幾千年前，古人類開始用野生酵母菌種發酵食物以來，人類就開始調教酵母菌至今。
自科學家完成酵母基因組的測序以來，近20年間，這種調教得以進一步加快，我們得到了形形色色的酵母菌，它們可以吐放或分泌生物燃料、胰島素、抗生素，以及其他各種工業用的小分子和大分子。
用不了多久，人類就能全權控制酵母了：科學家設計了一種完全人工合成的酵母基因組，
Sc2.0酵母拼圖
在最新一期的《科學》雜誌上發表了七篇論文，是橫跨四大洲的數百名科學家幾十年心血的結晶。
“酵母2.0”項目揭曉了第一種完全人工設計，
因此，為一個真核生物編寫基因組，這事本身就非同小可。但更重要的是，人工合成的酵母基因組具有相對穩定、容易操控等優點，從而能夠為生產新一代的藥物、生物燃料和新型材料提供更大助力。
機緣巧合
2006年的一天，在約翰霍普金斯大學醫學院，喬爾·巴德（Joel Bader）坐在生物醫學工程系的辦公室裡，聽見門外的休息室裡傳來興奮的交談聲。
時任霍普金斯高通量生物中心（High Throughput Biology Center）主任的傑夫·貝基（Jef Boeke）正在和生物化學家斯裡尼瓦桑·錢德拉塞嘉蘭（Srinivasan Chandrasegaran）討論一個問題：如何從零開始，構建出完整的酵母菌DNA。
巴德當時是一門計算醫學課程的講師，他也禁不住加入到這場討論中。
最開始的幾年，他們招募到幾十個分子生物學專業生，不分晝夜地泡在實驗室，學會了如何將小段的核苷酸拼接起來，
接著，其他研究人員又將這些鏈條組裝起來，最終形成最小的酵母染色體：3號染色體。
接著，他們將其植入活酵菌內。酵母菌有一種名為“同源重組”的酵母通路，可自然而然地將其拼接為更長的序列。
每段DNA的構建都需要很長時間，因此，貝基的學生和同事們每完成一個序列，就將其轉化為質粒（一種可自主複製的環形DNA片段），並注入酵母或大腸桿菌內，暫時保存起來。
實驗室冷櫃裡通常塞滿了數以百計的培養平板，封存著各種不同狀態的“休眠生命”，染色體拼圖的不同模組就保存在它們的身體裡。只有當集齊所有模組之後，他們才會喚醒細胞，將其注入新的酵母菌，完成最後的組裝。
後來，貝基便將Sc2.0的基地搬到紐約大學朗格尼醫學中心，巴德接任約翰霍普金斯高通量生物醫學中心主任。漸漸地，團隊規模就拓展到了500名科學家，以及世界各地的十個實驗室，如中國、澳大利亞和蘇格蘭。
巴德在約翰霍普金斯大學的軟體團隊還開發了一款程式，用於指引並執行專案工作流，為基因組設計設定規則，這樣一來，各實驗室就可以遵循同樣的流程，獨立構建各自的染色體，實現大幅加速。2014年，這個國際化的研究團隊公開了第一個完全人工合成的染色體。為拼湊這272,871個堿基對，他們共花了八年時間。
第17條染色體這次，研究團隊又新公佈了五條染色體，其餘染色體的設計也已經完成並公佈——總共有17條染色體。
酶學家可能會注意到，這比野生酵母菌多了一條。那麼，第17條是怎麼來的呢？
要瞭解這個問題的答案，我們先得知道這樣一點：酵母菌DNA就和所有DNA一樣，充滿了錯誤和冗餘。
Sc2.0專案起步之初，是為了讓酵母菌產生更多有用的化學物質。在進化過程中，酵母菌的很多功能都得到優化，但要想用它進行酶或抗生素的工業級生產，自然進化的酵母菌仍舊力不從心。
這並不意味著我們必須將酵母基因組完全推翻重建，只需從基因組中移除導致不穩定性的片段，重構整個基因組，這樣，未來的研究者無論想量產何種化合物，就都可以按需定制了。
研究人員引入的最大改變之一，就是在基因組內安插了5000個DNA標籤，作為Cre重組酶的的作用位點，用來按需製造基因變異。這種酶在與雌激素接觸後，會攪亂這些人工合成的染色體序列——隨機刪除、複製和打亂基因。
這種方法名為SCRaMbLE（全稱“由LoxP介導的演化，實現合成染色體的重組與修改）。通過植入這些位點，科學家就可以從一個小小的試管著手——其中裝有上百萬個基因完全一致的合成酵母細胞，隨機重排這些酵母菌的基因，然後將它們暴露於各種壓力環境之下，如高溫高壓。這有點像是增強版的自然選擇，科學家得以輕鬆發現特定環境下更容易生存的新菌株，或是更適合生產燃料和藥物的酵母工廠。
“我們將演化過程縮短了數百萬年。”華裔生物工程師蔡毅之說，他最早與該項目結緣是在2010年，當時他還是貝基實驗室的一名博士後。“我們的目標不是構建某種特定的酵母菌，而是獲得那種聽從工程學指揮的酵母菌。”現在，他在愛丁堡大學運營自己的實驗室，負責構建第17條染色體。那也是唯一一條需要從零開始構建的染色體。
自打蔡毅之成立自己的實驗室起，他就接手了這個項目。他離開約翰霍普金斯大學的時候，16個原有染色體都已經被人分走。他最後接到的任務，是將酵母菌的所有轉錄RNA——在蛋白質合成過程中，將氨基酸按順序排列的分子——歸集起來。轉錄RNA是蛋白質產生機制中不可或缺的一部分，但由於複製次數多，其不穩定性也是出了名的高。
Sc2.0的科學家們覺得，與其讓它們散落在基因組的各個地方，不如集合到一處，美其名曰“派對染色體”。“所有調皮搗蛋的轉錄RNA都歸入了一條專門的染色體，” 蔡毅之說。“也就是說，它們不會在基因組中到處搗蛋，所以（基因組）非常穩定，比所有自然演化的酵母菌基因都要穩定。”
廣闊的商業應用前景Sc2.0的酵母DNA不但更加穩定，而且更為精簡。經過種種編輯和改造， 人造基因組的長度較“原版”大幅縮短，只有野生酵母菌基因組的8%。其結構穩固，不容易發生不可預測的變異（這會阻礙化學物質的生產過程），而滿載轉錄RNA的第17條染色體一旦合成完畢，酵母菌就可以任你調教，提供無限的可能性。
業內人士對這種技術期待已久，聯合生物能源研究所（Joint BioEnergy Institute）首席執行官、加州大學伯克利分校教授傑伊·基斯林（Jay Keasling）說。在加州大學伯克利分校，他的實驗室通過生物工程手段培養出了一種酵母菌，可生產瘧疾藥物青蒿素。他對完全由人類設計而成的酵母菌滿懷期待。“這給了我們更大的控制權——在這種生物體內植入東西，使之在特定條件下停止生長，或是生產更多的東西，”他說，“未來，這些生物體有著無限的工業化前景。”Sc2.0團隊計畫在年內完成合成工作。
當然，對任何酵母來說——哪怕是完全人工合成DNA的酵母——要在應用領域大展拳腳，就必須具備各種輔助系統，用來有效地分離、回收並提純產出物。Sc2.0將這些問題留給了業界來解決。
雖然基因組尚未組裝完畢，但他們已將目光投向酵母菌之外的世界。今年春末，該小組將在紐約組織召開會議，探討如何降低合成基因組的成本。最終目標：將基因組合成的物件從酵母發展到植物，有朝一日，還有可能拓展到人類。
“難度至少要大上十倍。”這還純粹是就技術本身而言，若是考慮到倫理方面的阻力，那就更是難上加難。
翻譯：雁行
造就：劇院式的線下演講平臺，發現最有創造力的思想
暫時保存起來。實驗室冷櫃裡通常塞滿了數以百計的培養平板，封存著各種不同狀態的“休眠生命”，染色體拼圖的不同模組就保存在它們的身體裡。只有當集齊所有模組之後，他們才會喚醒細胞，將其注入新的酵母菌，完成最後的組裝。
後來，貝基便將Sc2.0的基地搬到紐約大學朗格尼醫學中心，巴德接任約翰霍普金斯高通量生物醫學中心主任。漸漸地，團隊規模就拓展到了500名科學家，以及世界各地的十個實驗室，如中國、澳大利亞和蘇格蘭。
巴德在約翰霍普金斯大學的軟體團隊還開發了一款程式，用於指引並執行專案工作流，為基因組設計設定規則，這樣一來，各實驗室就可以遵循同樣的流程，獨立構建各自的染色體，實現大幅加速。2014年，這個國際化的研究團隊公開了第一個完全人工合成的染色體。為拼湊這272,871個堿基對，他們共花了八年時間。
第17條染色體這次，研究團隊又新公佈了五條染色體，其餘染色體的設計也已經完成並公佈——總共有17條染色體。
酶學家可能會注意到，這比野生酵母菌多了一條。那麼，第17條是怎麼來的呢？
要瞭解這個問題的答案，我們先得知道這樣一點：酵母菌DNA就和所有DNA一樣，充滿了錯誤和冗餘。
Sc2.0專案起步之初，是為了讓酵母菌產生更多有用的化學物質。在進化過程中，酵母菌的很多功能都得到優化，但要想用它進行酶或抗生素的工業級生產，自然進化的酵母菌仍舊力不從心。
這並不意味著我們必須將酵母基因組完全推翻重建，只需從基因組中移除導致不穩定性的片段，重構整個基因組，這樣，未來的研究者無論想量產何種化合物，就都可以按需定制了。
研究人員引入的最大改變之一，就是在基因組內安插了5000個DNA標籤，作為Cre重組酶的的作用位點，用來按需製造基因變異。這種酶在與雌激素接觸後，會攪亂這些人工合成的染色體序列——隨機刪除、複製和打亂基因。
這種方法名為SCRaMbLE（全稱“由LoxP介導的演化，實現合成染色體的重組與修改）。通過植入這些位點，科學家就可以從一個小小的試管著手——其中裝有上百萬個基因完全一致的合成酵母細胞，隨機重排這些酵母菌的基因，然後將它們暴露於各種壓力環境之下，如高溫高壓。這有點像是增強版的自然選擇，科學家得以輕鬆發現特定環境下更容易生存的新菌株，或是更適合生產燃料和藥物的酵母工廠。
“我們將演化過程縮短了數百萬年。”華裔生物工程師蔡毅之說，他最早與該項目結緣是在2010年，當時他還是貝基實驗室的一名博士後。“我們的目標不是構建某種特定的酵母菌，而是獲得那種聽從工程學指揮的酵母菌。”現在，他在愛丁堡大學運營自己的實驗室，負責構建第17條染色體。那也是唯一一條需要從零開始構建的染色體。
自打蔡毅之成立自己的實驗室起，他就接手了這個項目。他離開約翰霍普金斯大學的時候，16個原有染色體都已經被人分走。他最後接到的任務，是將酵母菌的所有轉錄RNA——在蛋白質合成過程中，將氨基酸按順序排列的分子——歸集起來。轉錄RNA是蛋白質產生機制中不可或缺的一部分，但由於複製次數多，其不穩定性也是出了名的高。
Sc2.0的科學家們覺得，與其讓它們散落在基因組的各個地方，不如集合到一處，美其名曰“派對染色體”。“所有調皮搗蛋的轉錄RNA都歸入了一條專門的染色體，” 蔡毅之說。“也就是說，它們不會在基因組中到處搗蛋，所以（基因組）非常穩定，比所有自然演化的酵母菌基因都要穩定。”
廣闊的商業應用前景Sc2.0的酵母DNA不但更加穩定，而且更為精簡。經過種種編輯和改造， 人造基因組的長度較“原版”大幅縮短，只有野生酵母菌基因組的8%。其結構穩固，不容易發生不可預測的變異（這會阻礙化學物質的生產過程），而滿載轉錄RNA的第17條染色體一旦合成完畢，酵母菌就可以任你調教，提供無限的可能性。
業內人士對這種技術期待已久，聯合生物能源研究所（Joint BioEnergy Institute）首席執行官、加州大學伯克利分校教授傑伊·基斯林（Jay Keasling）說。在加州大學伯克利分校，他的實驗室通過生物工程手段培養出了一種酵母菌，可生產瘧疾藥物青蒿素。他對完全由人類設計而成的酵母菌滿懷期待。“這給了我們更大的控制權——在這種生物體內植入東西，使之在特定條件下停止生長，或是生產更多的東西，”他說，“未來，這些生物體有著無限的工業化前景。”Sc2.0團隊計畫在年內完成合成工作。
當然，對任何酵母來說——哪怕是完全人工合成DNA的酵母——要在應用領域大展拳腳，就必須具備各種輔助系統，用來有效地分離、回收並提純產出物。Sc2.0將這些問題留給了業界來解決。
雖然基因組尚未組裝完畢，但他們已將目光投向酵母菌之外的世界。今年春末，該小組將在紐約組織召開會議，探討如何降低合成基因組的成本。最終目標：將基因組合成的物件從酵母發展到植物，有朝一日，還有可能拓展到人類。
“難度至少要大上十倍。”這還純粹是就技術本身而言，若是考慮到倫理方面的阻力，那就更是難上加難。
翻譯：雁行
造就：劇院式的線下演講平臺，發現最有創造力的思想