直腸癌術前放療：長期好還是短期好？該怎麼選擇？

直腸癌術前進行放化療，不僅能達到降期目的，還能降低術後腫瘤復發，那麼在直腸癌術前的治療方案中，放療劑量到底該如何分割，才能既達到治療目的又減少術後合併症呢？

研究背景

術前放療降低了直腸癌術後50%的局部復發風險，甚至全直腸切除術的患者也能從中獲益。目前，大多數國家採取的是傳統的長程放療分割(每週5次，每次1∙8–2 Gy ，連續 5–6 周)聯合化療進行術前治療。在瑞典及歐洲某些西北部地區國家，採取短程放療(每週5次，每次5Gy，持續1周)及即刻手術的方式對直腸癌進行治療。然而，術前放療的分割方式及手術時機目前仍存爭議。短程放療後，

延遲4-8周再進行手術成為一種傳統術前放療的替代方案，它可以減少術後併發症，也能增強腫瘤退縮效果。在沒有同步化療的參與下，這三種放療分割方案，從沒有在前瞻性的隨機對照研究中進行腫瘤反應率、局部復發、放療毒性及術後併發症的對比。

Stockholm III 期研究旨在比較這三種方案（短程放療、短程放療延遲手術、長程放療延遲手術）在原發性直腸腺癌中的治療效果。兩項預先進行研究的中期分析顯示短程放療延遲組的病理學分期更低，更高比例的患者獲得了病例完全緩解，並能使得腫瘤獲得更多的降期。在此，研究者報導了至少2年隨訪期的初期治療結果及局部復發的時間。

研究方法

該項多中心、隨機對照非盲的III期臨床研究，

通過18家瑞典醫院搜集符合要求的患者，納入的所有患者經病理活檢證實為直腸腺癌，無不可手術或遠處轉移的徵象，無嚴重的心血管合併症。入組的患者被隨機分組， 分別為：短程放療組（5 × 5 Gy 短程放療1周後接受手術）、短程放療延遲手術組（5 × 5 Gy短程放療後4–8周進行手術）、長程放療延遲手術組（25×2 Gy長程放療後4–8周進行手術）。在既定的試驗要求下，每家醫院可以根據自己的偏好，隨機化可以選擇三種方案都進行或只選擇其中兩種短程放療方案。研究的主要終點為從隨機分組開始到局部復發的時間，如果風險比(HR)的雙側90%的可信區間不超過1.7，則認為三組比較為非劣效性的。根據治療的主要終點對患者的療效進行分析。

研究結果

在1998年1月5日－2013年12月31日之間，一共有840例患者入組。其中有386例患者參與了三臂研究，129例患者被隨機分配到短程放療組，128例患者被分配到短程放療延遲手術組，128例患者被分配到長程放療延遲手術組。有455例患者參與了雙臂研究，228例患者被分到了短程放療組，227例患者被分到了短程放療延遲手術組。從隨機分組到出現復發的中位時間，短程放療組為33∙4 個月 (18∙2–62∙2個月)，短程放療延遲手術組為19∙3個月(8∙5–39∙5個月)。長程放療延遲手術組的中位復發時間為33∙3 個月 (17∙8–114∙3個月)。357例短程放療累計局部復發的例數為8例，355例短程放療延遲手術組累計局部復發的例數為10例，128例長程放療延遲手術組累計局部復發的例數為7例。 (短程放療vs短程放療延遲手術組的HR為1∙44 [95% CI 0∙41–5∙11]; 長程放療延遲手術組的HR為 2∙24 [0∙71–7∙10]; p=0∙48; 均為非劣效性研究). 在357例接受了短程放療的患者中，有1例出現了急性放療相關毒性反應（

討論

在本項多中心、隨機對照非劣效性研究中，三種術前放療的方案之間，局部和遠處復發、無復發生存時間或總生存無明顯差異。短程放療後延遲4-8周後進行手術，術後的併發症的發生明顯降低，在該部分患者中，放療相關毒性的發生率為7%。

在短程放療及短程放療延遲手術組中均顯示了相似的療效及安全性。據以往的報導，短程放療延遲手術組顯示出了更好的耐受性及誘導出現了完全病理反應。目前，對該研究中所有的降期及腫瘤退縮情況進行了重新的評估與分析。由於在短程放療手術組中，放療與手術的間隔時間極短，術後的早期併發症可能會被放療毒性反應所掩蓋，所以毒副反應的發生時間應該引起醫生注意。在短程放療延遲手術組中，約有6%的患者出現3-4級的放療相關毒副反應，這可能是由於研究者對所有疑似與放療相關的副反應均予以記錄在案，所以導致該組的放療相關毒副反應升高。然後，與其他研究的同步放化療方案相比，該方案患者的放療毒性反應仍相對較低。由於現代新輔助治療的改善和全直腸切除術的優化，局部控制得到提高，同時降低了術後併發症及早晚期放療毒性反應的發生。三種治療方案中關於患者生存品質的報導（進行至少4年的隨訪後）將在未來分別發佈。

諸如本研究及其他研究顯示，遠處轉移是局部復發的主要原因。在許多研究中均有提示，由於術前的併發症而推遲輔助化療的時間可能會對患者生存帶來不利影響。對放療後延遲手術的擔心與延遲輔助治療的擔憂相似。在本研究中，少部分患者採用了輔助化療，這也是為什麼不可能排除由於延遲對生存造成的負面影響。然而對於術前已經接受過放療或放化療的直腸癌患者使用輔助化療是存在爭議的。從另一方面來講，短程放療延遲手術可能帶來的好處是在治療間隔期，對於遠處轉移風險高的患者可以進行前期化療。這一理念也在近期關閉的RAPIDO研究及近期發佈的Polish研究中予以探討。儘管在RAPIDO研究中不推薦進行前期化療，但在Polish研究中指出，在短程放療後進行化療與傳統同步放化療相比，可以提高患者的耐受性及生存。目前直腸癌治療的主要目的是必須降低局部復發，減少早晚期治療毒副反應及術後合併症的發生。這一目的將可能在短程放療與手術間隔期內進行化療的方案中予以實現。

總之，短程放療延遲4-8周進行手術與即刻手術相比，能使得直腸癌患者獲得更多獲益； 腫瘤的治療療效與短程放療後1周進行手術的患者類似；有急性放療相關毒性反應的出現但是術後併發症明顯減少。

放瘤娃點評

腫瘤的治療是妥協的藝術，既要兼顧療效又要兼顧患者的耐受，在本研究中，短程放療延遲手術組不僅取得了和短程放療立即手術組一樣的腫瘤轉歸結局，術後併發症更低，與長程放療相比，還縮短了治療時間。從以人為本的觀點看，該方案給予了患者一定的治療間隙，使得患者有了恢復及休息的機會，有利於患者生存品質的提高。

參考文獻

1.Johan Erlandsson, Torbjörn Holm, David Pettersson, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre,randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. thelancet.February 9, 2017.

長程放療延遲手術組的中位復發時間為33∙3 個月 (17∙8–114∙3個月)。357例短程放療累計局部復發的例數為8例，355例短程放療延遲手術組累計局部復發的例數為10例，128例長程放療延遲手術組累計局部復發的例數為7例。 (短程放療vs短程放療延遲手術組的HR為1∙44 [95% CI 0∙41–5∙11]; 長程放療延遲手術組的HR為 2∙24 [0∙71–7∙10]; p=0∙48; 均為非劣效性研究). 在357例接受了短程放療的患者中，有1例出現了急性放療相關毒性反應（

討論

在本項多中心、隨機對照非劣效性研究中，三種術前放療的方案之間，局部和遠處復發、無復發生存時間或總生存無明顯差異。短程放療後延遲4-8周後進行手術，術後的併發症的發生明顯降低，在該部分患者中，放療相關毒性的發生率為7%。

在短程放療及短程放療延遲手術組中均顯示了相似的療效及安全性。據以往的報導，短程放療延遲手術組顯示出了更好的耐受性及誘導出現了完全病理反應。目前，對該研究中所有的降期及腫瘤退縮情況進行了重新的評估與分析。由於在短程放療手術組中，放療與手術的間隔時間極短，術後的早期併發症可能會被放療毒性反應所掩蓋，所以毒副反應的發生時間應該引起醫生注意。在短程放療延遲手術組中，約有6%的患者出現3-4級的放療相關毒副反應，這可能是由於研究者對所有疑似與放療相關的副反應均予以記錄在案，所以導致該組的放療相關毒副反應升高。然後，與其他研究的同步放化療方案相比，該方案患者的放療毒性反應仍相對較低。由於現代新輔助治療的改善和全直腸切除術的優化，局部控制得到提高，同時降低了術後併發症及早晚期放療毒性反應的發生。三種治療方案中關於患者生存品質的報導（進行至少4年的隨訪後）將在未來分別發佈。

諸如本研究及其他研究顯示，遠處轉移是局部復發的主要原因。在許多研究中均有提示，由於術前的併發症而推遲輔助化療的時間可能會對患者生存帶來不利影響。對放療後延遲手術的擔心與延遲輔助治療的擔憂相似。在本研究中，少部分患者採用了輔助化療，這也是為什麼不可能排除由於延遲對生存造成的負面影響。然而對於術前已經接受過放療或放化療的直腸癌患者使用輔助化療是存在爭議的。從另一方面來講，短程放療延遲手術可能帶來的好處是在治療間隔期，對於遠處轉移風險高的患者可以進行前期化療。這一理念也在近期關閉的RAPIDO研究及近期發佈的Polish研究中予以探討。儘管在RAPIDO研究中不推薦進行前期化療，但在Polish研究中指出，在短程放療後進行化療與傳統同步放化療相比，可以提高患者的耐受性及生存。目前直腸癌治療的主要目的是必須降低局部復發，減少早晚期治療毒副反應及術後合併症的發生。這一目的將可能在短程放療與手術間隔期內進行化療的方案中予以實現。

總之，短程放療延遲4-8周進行手術與即刻手術相比，能使得直腸癌患者獲得更多獲益； 腫瘤的治療療效與短程放療後1周進行手術的患者類似；有急性放療相關毒性反應的出現但是術後併發症明顯減少。

放瘤娃點評

腫瘤的治療是妥協的藝術，既要兼顧療效又要兼顧患者的耐受，在本研究中，短程放療延遲手術組不僅取得了和短程放療立即手術組一樣的腫瘤轉歸結局，術後併發症更低，與長程放療相比，還縮短了治療時間。從以人為本的觀點看，該方案給予了患者一定的治療間隙，使得患者有了恢復及休息的機會，有利於患者生存品質的提高。

參考文獻

1.Johan Erlandsson, Torbjörn Holm, David Pettersson, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre,randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. thelancet.February 9, 2017.