中國腫瘤大牛解讀ADJUVANT研究（CTONG1104）背後的故事

分類＼健康
時間＼2017-06-17

肺癌一直是全球腫瘤研究的重頭戲，這些年來進展飛速，研究眾多。但是主要研究進展集中在晚期肺癌，早期肺癌的外科多中心臨床研究週期長、執行困難。

美國時間6月5日上午，吳一龍教授代表CTONG在ASCO大會肺癌專場進行口頭發言，為我們揭開了吉非替尼對比長春瑞濱+順鉑輔助治療II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突變型非小細胞肺癌III期臨床試驗的重磅研究結果。ADJUVANT研究（CTONG1104）達到了主要研究終點（DFS）。與化療治療組相比，接受吉非替尼治療組患者能夠延長DFS期10.7個月（28.7個月對18.0個月），

風險比（HR）為0.60，P=0.005，腫瘤復發風險下降40%。3年DFS率也在吉非替尼治療組得到顯著提高（34.0%對27.0%，P=0.013）。ADJUVANT研究（CTONG1104）結果證實，吉非替尼輔助治療應該作為伴EGFR突變的II-IIIA期肺癌患者的輔助治療選擇。該研究結果再次引起了全球肺癌專家的高度關注。回顧以往，中國專家的IPASS，Inform，Optimal，BRAIN，AURA3等這些改變全球臨床實踐的研究，讓國際肺癌領域聽到來自中國的強有力的好聲音，同時也為患者帶來了福音！

會後我們第一時間採訪了吳一龍教授。邀請吳一龍教授為大家深入解讀了ADJUVANT研究（CTONG1104）

腫瘤資訊：作為該研究的PI，您能否簡單介紹一下該試驗背景及試驗結果？

吳一龍教授：輔助治療是標準治療，自2004年以來，非小細胞肺癌術後標準治療是給予含鉑雙藥化療。

標準治療實際上給病人帶來的獲益是多少？所有臨床實驗跟資料共同結果就是生存率提高，但是病人要體驗更多的細胞毒毒性。因此一直在尋找一種方法替代目前提高5%，且P值只有0.04的輔助化療，病人卻要體驗高毒性的治療方法。目前有九個短期非小細胞肺癌的臨床實驗證實EGFR突變患者，TKI能夠帶來生存獲益。在這兩個背景下，提出一個假設，術後有EGFR突變的病人是否能夠用EGFR TKI取代化療。

提出假設後必須考慮選擇什麼樣的病人？術後病人包括範圍非常寬，從臨床II期到III期，甚至IB期的病人。這些病人在輔助化療裡面起到多少作用？從試驗中看到淋巴結轉移的III期病人獲益最大，其次II期的病人，而IB期幾乎沒有獲益。因此臨床實驗中選擇高齡的，有淋巴結轉移的N1、N2病人，在我今天的演講中特別強調該特點。

另外研究設計考慮的一個問題就是究竟是在輔助化療之後標準治療後使用TKI還是直接TKI取代化療。

在這一點上吸取了以往的教訓，過去的臨床實驗都是化療後給予EGFR-TKI，最終得到陰性的結果。雖然在RADIANT試驗中發現部分EGFR突變的病人DFS延長，但是沒有統計學意義。因此對於EGFR突變的病人不需要拘泥於目前化療，而是直接EGFR TKI治療。

第三個考慮用藥時間。所有臨床實踐都是兩年，既往所有研究顯示II期到III期中位復發時間在9個月到21個月，N2的病人是9到10個月復發，N1的病人到21個月左右。因此要減少復發，顯然時間至少是兩年。

當時該實驗想做成一個全球的臨床實驗，然而討論過程中受到美國反對，其認為應該是標準治療之後給予EGFR-TKI，亞洲地區則意見非常一致，因此歐美跟亞洲出現了非常對立的觀點，無法達成共識，所以該臨床試驗從全球變成亞太地區為主的試驗。亞洲地區又分為日本和中國獨立完成，希望未來兩個臨床能夠互相印證結果，這就是整個的研究背景和設計。

腫瘤資訊：吳教授您覺得您這個結果公佈之後，未來會對相應的II到IIIA期患者的基因檢測和術後治療會產生什麼樣的影響？

吳一龍教授：早期的病人目前沒有常規醫療檢測。過去公佈的ICTAN研究，早期病人現有EGFR突變有50%到55%之間，跟晚期非常接近。該研究結果出來後有很多病人選擇做EGFR檢測，也必須在指南包括很多方面往前推，所以我認為應該推到早期，特別有淋巴結轉移的病人應長期做EGFR檢測。

腫瘤資訊：您這個實驗還有一個研究是OS的結果，您預計大概在什麼時候會公佈這樣的結果？

吳一龍教授：其實OS是作為次要終點，我自己本人認為OS並不是很重要，因為我們的目的是看DFS，大家都認為OS改變了臨床實踐，但可以提出一個觀點，如果OS與輔助化療相同，那就意味著EGFR TKI同樣是能夠提高生存獲益。目前看來相較於輔助化療，EGFR-TKI優勢非常明顯。第一，可以延長無復發時間10個月以上，第二，安全係數非常好。第三點經濟負擔並不嚴重。所以這些優勢奠定了臨床實踐中可以使用輔助EGFR-TKI，但是並沒有說要取代化療，因為OS如果一樣只是提供選擇，讓患者選擇。

腫瘤資訊：吳教授能不能介紹一下EGFR突變的肺癌的輔助治療中除了您這個研究之外，國際上還有哪些新藥、方法做相應的研究。

吳一龍教授：目前還只是研究思路，一條思路是對基因突變的病人，美國已經啟動了一個ALK陽性病人跟EGFR陽性病人輔助治療，該研究我提出很多意見，認為把IB期包含進去很危險，此外第三代藥物奧希替尼剛剛問世，中國作為一個非常重要的層面也參與到第三代藥物的輔助治療。

另外一條思路就是輔助免疫治療，大家希望能夠給病人帶來更多的獲益。在中國可能同時會啟動兩個研究，作為協作組織參與到全球的臨床研究。

在採訪之後，吳一龍教授特別致謝ADJUVANT研究（CTONG1104）的國內多個研究中心，團隊協作是CTONG組織近些年來成果頻出的重要原因。

我們也一起向CTONG1104研究各個研究中心的專家表示祝賀！

CTONG1104研究各個研究中心：

廣東省人民醫院吳一龍／鐘文昭/楊學甯/嚴紅虹(統計師)

復旦大學附屬中山醫院王群/徐松濤

浙江省腫瘤醫院毛偉敏/曾劍

湖南省腫瘤醫院鄔麟/蒲興祥/徐芳

青島大學醫學院附屬醫院沈毅/王滋宗

遼寧省腫瘤醫院劉永煜/佟狀/楊成良

福建醫科大學附屬協和醫院陳椿/陳明端/吳維棟

吉林省腫瘤醫院程穎/馬麗霞

江蘇省腫瘤醫院許林 /餘勇

北京大學人民醫院王俊/隋錫朝/楊帆

上海肺科醫院費苛／任勝祥/高廣輝

唐都醫院李小飛/王英禹

北京大學第一醫院李簡/黃偉明

福建省腫瘤醫院黃誠/張晶/吳標

北京胸科醫院劉志東/蘇崇玉

中國醫科大學附屬第一醫院許順/沈啟明

北京腫瘤醫院陳克能/閆萬璞/康曉征

哈醫大附屬腫瘤醫院徐世東/朱開彬

四川大學華西醫院劉倫旭/陳立燕/馬林

四川省腫瘤醫院余萍/李娟

蘇北人民醫院汪步海/喻傑

蘇州大學附屬第一醫院馬海濤/姚傑

中山大學附屬腫瘤醫院王思愚/吳慧琦

河北醫科大學第四醫院劉巍/王龍

吉林大學第一附屬醫院李薇/陳曉

山東省臨沂腫瘤醫院石建華

浙江大學醫學院附屬第一醫院胡堅/李洲斌

附：

Abstract 8500：吉非替尼（G）對比長春瑞濱+順鉑（VP）輔助治療II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突變型非小細胞肺癌(ADJUVANT研究)：一項隨機、III期臨床試驗(CTONG 1104)

背景：II~IIIA期非小細胞肺癌患者的標準輔助治療方案是以順鉑為基礎的輔助化療。在BR19和RADIANT試驗中，表皮生長因數受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）用於未加選擇的早期NSCLC術後輔助治療，沒有顯示出獲益。ADJUVANT研究(NCT01405079)是第一項在完全性切除術後II-IIIA期 (N1-N2) 伴EGFR突變的NSCLC患者中，應用吉非替尼對比長春瑞濱+順鉑輔助治療的頭對頭隨機對照研究。

方法：完全切除的II~IIIA期（N1-N2）EGFR活化突變的NSCLC患者隨機分為兩組，1:1接受吉非替尼（250mg每日一次），24個月；或長春瑞濱（25 mg/m2 ，d1，d8天）聯合順鉑（75 mg/ m2 d1），每3周為1週期，共4個週期。分層因素包括淋巴結狀態（pN1/N2）和EGFR突變狀態。主要研究終點為意向性人群的無病生存期（DFS）。

結果：222例患者隨機分配入組（自2011年9月19日至2014年4月24日）。兩組基線特徵均衡。到資料截止時，G組的中位治療時間為21.9個月，VP組中位治療週期為4個週期。中位隨訪時間為36.5個月（範圍：0.1到62.8）。G組患者中位DFS顯著更長（28.7個月；95%CI，24.9-32.5）對比VP組（18.0個月，95% CI，13.6-22.3；危險比0.60；95% CI 0.42-0.87；P = 0.005）。G組的3年DFS顯著優於VP組（34% vs. 27%；P = 0.013）。達到生存終點76例（34.2%）。G組患者中進行亞組分析，淋巴結狀態（pN1/N2期）與DFS顯著相關（P

結論：在完全性切除術後EGFR敏感突變的II~IIIA期（N1-N2）NSCLC，G對比VP方案作為輔助治療，可以顯著延長患者DFS。吉非替尼可作為EGFR突變型II~IIIA期NSCLC患者的一個重要的治療選擇。臨床試驗資訊：NCT01405079。（編譯：李裡/信濤）

N2的病人是9到10個月復發，N1的病人到21個月左右。因此要減少復發，顯然時間至少是兩年。