抗癌新藥：這種口服靶向藥物橫掃肝癌、結直腸癌、膽管癌等多種實體瘤
口服小分子靶向藥物瑞戈非尼是一個三通道多激酶抑制劑，全面作用於腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成及腫瘤微環境相關靶點，發揮多重抗腫瘤作用。目前，瑞戈非尼已經獲得CFDA批准用於既往化療失敗後的轉移性結直腸癌治療和胃腸間質瘤的三線治療。
RESORCE研究的探索性分析：基線的AFP和c-Met水準不能預測瑞戈非尼的療效（摘要號4078）
RESORCE研究中入組了索拉非尼治療進展後的肝細胞癌患者，
收集了RESORCE研究入組患者的基線血漿標本，採用液相晶片（Myriad RBM）定量檢測迴圈AFP和c-Met蛋白。共檢測573例患者，其中可以確切檢測到這兩個標誌物的的患者數為：AFP 497例，c-Met 499例。根據蛋白水準的中位數將患者分為兩組（高 vs.低），採用Cox比例風險模型評估治療的療效（HR和95%CI）。
在不同蛋白水準分組的患者中，基線的臨床特徵均衡。高的AFP（HR 1.09, 95% CI 1.07,1.12; P
這一研究提示，
（二）REGOMA研究：瑞戈非尼治療復發性膠質母細胞瘤（GBM）的II期臨床試驗（摘要號TPS2085）
這一II期研究入組了手術聯合Stupp方案治療後進展的GBM患者（RANO標準評價），1:1隨機分配接受瑞戈非尼 160 mg／天，用藥3周停藥1周，或羅氮芥110mg／m2，每6周用藥1次。計畫隨機112例患者，分層因素為手術後復發的時間。
II期臨床研究：瑞戈非尼單藥治療化療耐藥後的晚期或進展性膽管癌（摘要號4081）
膽管癌是一類少見但侵襲性強的惡性腫瘤，多數患者為不可切除的或轉移性疾病，5年生存率約為5%。目前無標準的二線治療方案。這一單臂II期臨床研究旨在評估瑞戈非尼單藥治療化療耐藥後的晚期或進展性膽管癌的療效和安全性。
澳大利亞胃腸道試驗組牽頭的國際多中心隨機、雙盲III期臨床研究Integrate II：瑞戈非尼對比安慰劑治療耐藥性晚期胃食管癌（AGOC）（摘要號TPS4136）
AGOC是一類預後較差的惡性腫瘤，化療進展後的患者目前沒有標準的治療方案。II期研究INTEGRATE顯示瑞戈非尼治療AGOC患者，可以有效延長PFS，且OS也有延長的趨勢。各個地區患者的療效有差異，但均能從瑞戈非尼治療中獲益。這一III期研究Integrate II旨在評價瑞戈非尼能否延長所有入組患者以及亞洲患者的OS。這一隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究入組了全球多個地區（包括澳大利亞／紐西蘭、加拿大、韓國、日本、臺灣和美國）的患者，分層因素包括：腫瘤部位、地理位置、既往是否接受過VEGF抑制劑。研究入組了組織學確診為AGOC，有可評估的病灶的晚期或局部晚期，二線化療進展後的患者，2:1隨機分配接受瑞戈非尼160 mg／天治療，用藥3周停藥1周或最佳支持治療，用藥直至疾病進展或不可耐受的毒性。主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS、RR、生活品質、安全性，探索潛在的預後和預測指標，不同地區患者瑞戈非尼的藥代動力學。假設安慰劑組的中位OS為4.5月，2:1隨機350例（50%來自亞洲）患者，將有90%的效能去檢驗OS，HR為0.67（雙側的α為0.05）。在分別有1/3和2/3的樣本量達到研究終點時進行2次中期分期。截至2017年1月，澳大利亞／紐西蘭的28個研究中心有12個已經開始入組，共入組4例患者。目前加拿大和韓國都分別有12個研究中心獲批。韓國預計2017年2月開始入組。臺灣，日本和美國目前仍在等待方案審批。
II期臨床試驗SARC024研究：瑞戈非尼治療骨和軟組織來源的晚期尤文肉瘤及相關腫瘤（EWS）（摘要號11005）
這一單臂II期研究旨在評估瑞戈非尼治療EWS的療效和安全性。入組既往至少接受過一線治療進展後6個月內的EWS患者（年齡>18歲，ECOG 0-2分，器官功能良好）。要求患者既往未接受過口服激酶抑制劑。給予瑞戈非尼160mg/d，qd X21d，q28d，可以根據毒性和AE進行劑量調整。主要終點為8周的PFS（PFS8w）（RECIST 1.1標準）。若要檢驗PFS8w為50% vs 25%，需入組30例患者（α為0.05，檢驗效能91%）。2014/9至2016/3，在美國14個研究中心入組30例患者（中位年齡32歲，範圍19-65；男／女=20/10；ECOG 0/1/2=16/13/1；骨，12例；軟組織，18例；中位治療線數5，範圍1-10）。最常見的3度毒性為低磷酸鹽血症（6例）、高血壓（2例）、ALT升高（2例）和乏力、腹痛、腹瀉、低鉀血症、口腔粘膜炎、中心粒細胞減少和皮疹（各1例），未報導有4度毒性。13例患者進行過≥1次的劑量減低，最常見的原因為低磷酸鹽血症（7例），2例患者因為毒性停藥。1例患者在入組30天后死亡，未報導瑞戈非尼相關的死亡。患者的中位PFS為3.6月（95%CI 2.8-3.8m），PFS8w為73%（95%CI 57-89%）。最佳療效為PR／SD／PD／不可評價的患者分別為3/18/7/2例，RR為10%。2例PR患者檢測到EWSR1融合（FISH法），另1例PR患者為CIC-DUX4融合。這一研究達到主要終點，瑞戈非尼毒性與既往報導相似。
REGOSARC研究中，軟組織肉瘤患者進展後交叉接受瑞戈非尼治療的療效（摘要號11052）
安慰劑控制的II期研究REGOSARC，顯示瑞戈非尼用於平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）和其他非脂肪肉瘤（OTH）中有顯著療效。這一研究中隨機到安慰劑組的患者，進展後允許交叉接受瑞戈非尼治療，本研究報導交叉治療患者的療效。2013年7月至2014年12月，非脂肪肉瘤隊列入組了138例患者。截至2016年12月，中位隨訪時間達32個月（初次發表的隨訪時間為17個月）。定義安慰劑組患者的PFS1為隨機至第一次進展時間，PFS2為交叉治療至第二次進展的時間。研究同時還比較了治療組和安慰劑組交叉治療患者接受瑞戈非尼的PFS。如下表2所示，延長隨訪時間後，研究結果與既往相似，瑞戈非尼組的PFS仍顯著優於安慰劑組（HR=0.50 [95%CI 0.35-0.71]），OS也有獲益的趨勢，但無統計學差異（HR=0.78 [0.54-1.12] p=.18），這可能是因為絕大多數（55/68）的安慰劑組患者接受了交叉治療。交叉治療組患者接受瑞戈非尼治療的PFS比試驗組的PFS稍短，但無統計學差異（HR=1.21, [0.84-1.73] p=0.30）。
表2. 各種類型肉瘤患者接受瑞戈非尼或安慰劑治療但療效資料
總結
腫瘤發生發展是一個複雜的過程，與腫瘤增殖、血管新生和腫瘤微環境相關的信號通路啟動密切相關。瑞戈非尼作為三通道多激酶抑制劑，可以抑制多種激酶，包括：與血管（淋巴管）生成相關的VEGFR1-3、TIE2、腫瘤微環境相關的PDGFR-β，FGFR和腫瘤增殖相關的KIT、RET、BRAF。本次ASCO會議上還有一項體外研究報導，顯示瑞戈非尼可以顯著抑制神經母細胞瘤細胞株的生長，同時引發下游信號通路的變化。基於瑞戈非尼的作用機理，期待未來瑞戈非尼能廣泛應用於多種實體瘤。
患者的評價年齡為62.5歲（34.5-82.8），其中女性17例（46%）。3例（10.7%）患者取得PR，18例（64.3%）患者為SD，DCR為75%，7例（25%）患者OD。所有37例患者的中位PFS為3.55個月（95%CI 2.1-5.72），中位OS為5.55個月（95%CI 4.04-NA）。12個月和18個月的生存率分別為42%和38%。在接受過1個週期治療的30例患者中，中位PFS和OS分別為3.91個月（95% CI = 3.55-9.79）和13.4個月（95% CI = 5.06 – NA）。安全性報導與既往相似，3-4級不良事件（AE）發生率為40.5%。最常見的AE為高血壓、低磷酸鹽血症、手足綜合症，血膽紅素升高。11例（30.6%）患者需要進行劑量調整。這一研究顯示瑞戈非尼用於化療耐藥的晚期或轉移性膽管癌，顯示出有前景的療效，支持後續臨床研究進一步驗證。
澳大利亞胃腸道試驗組牽頭的國際多中心隨機、雙盲III期臨床研究Integrate II：瑞戈非尼對比安慰劑治療耐藥性晚期胃食管癌（AGOC）（摘要號TPS4136）
AGOC是一類預後較差的惡性腫瘤，化療進展後的患者目前沒有標準的治療方案。II期研究INTEGRATE顯示瑞戈非尼治療AGOC患者，可以有效延長PFS，且OS也有延長的趨勢。各個地區患者的療效有差異，但均能從瑞戈非尼治療中獲益。這一III期研究Integrate II旨在評價瑞戈非尼能否延長所有入組患者以及亞洲患者的OS。這一隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究入組了全球多個地區（包括澳大利亞／紐西蘭、加拿大、韓國、日本、臺灣和美國）的患者，分層因素包括：腫瘤部位、地理位置、既往是否接受過VEGF抑制劑。研究入組了組織學確診為AGOC，有可評估的病灶的晚期或局部晚期，二線化療進展後的患者，2:1隨機分配接受瑞戈非尼160 mg／天治療，用藥3周停藥1周或最佳支持治療，用藥直至疾病進展或不可耐受的毒性。主要研究終點為OS，次要研究終點為PFS、RR、生活品質、安全性，探索潛在的預後和預測指標，不同地區患者瑞戈非尼的藥代動力學。假設安慰劑組的中位OS為4.5月，2:1隨機350例（50%來自亞洲）患者，將有90%的效能去檢驗OS，HR為0.67（雙側的α為0.05）。在分別有1/3和2/3的樣本量達到研究終點時進行2次中期分期。截至2017年1月，澳大利亞／紐西蘭的28個研究中心有12個已經開始入組，共入組4例患者。目前加拿大和韓國都分別有12個研究中心獲批。韓國預計2017年2月開始入組。臺灣，日本和美國目前仍在等待方案審批。
II期臨床試驗SARC024研究：瑞戈非尼治療骨和軟組織來源的晚期尤文肉瘤及相關腫瘤（EWS）（摘要號11005）
這一單臂II期研究旨在評估瑞戈非尼治療EWS的療效和安全性。入組既往至少接受過一線治療進展後6個月內的EWS患者（年齡>18歲，ECOG 0-2分，器官功能良好）。要求患者既往未接受過口服激酶抑制劑。給予瑞戈非尼160mg/d，qd X21d，q28d，可以根據毒性和AE進行劑量調整。主要終點為8周的PFS（PFS8w）（RECIST 1.1標準）。若要檢驗PFS8w為50% vs 25%，需入組30例患者（α為0.05，檢驗效能91%）。2014/9至2016/3，在美國14個研究中心入組30例患者（中位年齡32歲，範圍19-65；男／女=20/10；ECOG 0/1/2=16/13/1；骨，12例；軟組織，18例；中位治療線數5，範圍1-10）。最常見的3度毒性為低磷酸鹽血症（6例）、高血壓（2例）、ALT升高（2例）和乏力、腹痛、腹瀉、低鉀血症、口腔粘膜炎、中心粒細胞減少和皮疹（各1例），未報導有4度毒性。13例患者進行過≥1次的劑量減低，最常見的原因為低磷酸鹽血症（7例），2例患者因為毒性停藥。1例患者在入組30天后死亡，未報導瑞戈非尼相關的死亡。患者的中位PFS為3.6月（95%CI 2.8-3.8m），PFS8w為73%（95%CI 57-89%）。最佳療效為PR／SD／PD／不可評價的患者分別為3/18/7/2例，RR為10%。2例PR患者檢測到EWSR1融合（FISH法），另1例PR患者為CIC-DUX4融合。這一研究達到主要終點，瑞戈非尼毒性與既往報導相似。
REGOSARC研究中，軟組織肉瘤患者進展後交叉接受瑞戈非尼治療的療效（摘要號11052）
安慰劑控制的II期研究REGOSARC，顯示瑞戈非尼用於平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）和其他非脂肪肉瘤（OTH）中有顯著療效。這一研究中隨機到安慰劑組的患者，進展後允許交叉接受瑞戈非尼治療，本研究報導交叉治療患者的療效。2013年7月至2014年12月，非脂肪肉瘤隊列入組了138例患者。截至2016年12月，中位隨訪時間達32個月（初次發表的隨訪時間為17個月）。定義安慰劑組患者的PFS1為隨機至第一次進展時間，PFS2為交叉治療至第二次進展的時間。研究同時還比較了治療組和安慰劑組交叉治療患者接受瑞戈非尼的PFS。如下表2所示，延長隨訪時間後，研究結果與既往相似，瑞戈非尼組的PFS仍顯著優於安慰劑組（HR=0.50 [95%CI 0.35-0.71]），OS也有獲益的趨勢，但無統計學差異（HR=0.78 [0.54-1.12] p=.18），這可能是因為絕大多數（55/68）的安慰劑組患者接受了交叉治療。交叉治療組患者接受瑞戈非尼治療的PFS比試驗組的PFS稍短，但無統計學差異（HR=1.21, [0.84-1.73] p=0.30）。
表2. 各種類型肉瘤患者接受瑞戈非尼或安慰劑治療但療效資料
總結
腫瘤發生發展是一個複雜的過程，與腫瘤增殖、血管新生和腫瘤微環境相關的信號通路啟動密切相關。瑞戈非尼作為三通道多激酶抑制劑，可以抑制多種激酶，包括：與血管（淋巴管）生成相關的VEGFR1-3、TIE2、腫瘤微環境相關的PDGFR-β，FGFR和腫瘤增殖相關的KIT、RET、BRAF。本次ASCO會議上還有一項體外研究報導，顯示瑞戈非尼可以顯著抑制神經母細胞瘤細胞株的生長，同時引發下游信號通路的變化。基於瑞戈非尼的作用機理，期待未來瑞戈非尼能廣泛應用於多種實體瘤。