長生不老藥！有了重大進展
長生不老？有這個可能嗎？
一篇發表於 2017 年 3 月《Cell》的文章，文章的題目叫《Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging》
文章
先圈幾個關鍵字:靶向凋亡(Targeted Apoptosis)、衰老細胞(Senescent Cells)、恢復(Restores)、組織穩態(Tissue Homeostasis)
複雜的機制部分咱們跳過不講,給大家講講表型和重要性。
人體的衰老本質是細胞的衰老,衰老的細胞永久地退出了細胞週期,然而它們又不會像凋亡細胞那樣被直接地清除出去。
▲正常細胞(左)與衰老細胞(右)
要知道衰老細胞一般都是存在有大量損傷的 DNA 的,可是它們由於一種未知的原因，沒有因此而啟動 p53 蛋白(一種調控細胞凋亡的蛋白)，使得衰老細胞保留了下來，這些大量沉積的衰老細胞被認為促進了機體的老化與年齡相關疾病的發生。
(所以我覺得上圖來源的那篇文章標題起得很對,Kill Senescent Cells Before They Kill You,在衰老細胞「殺死」你之前先下手為強……)
文章發現,是一個叫 FOXO4 的蛋白與 p53 結合,「封閉住」了 p53,使後者無法發揮作用。
有什麼辦法呢?
利用基因編輯或者沉默,把這個 FOXO4 從基因上「弄掉」?似乎不太好,工程量太大,也會造成 DNA 損傷之類的。
於是科學家們就想到設計一個「替代品」。
他們設計了一個FOXO4 的短肽(D-retro inverso 異構型,簡單的說就是把裡面的 L 型氨基酸換成 D 型的,然後把骨架方向也反轉了)，
▲FOXO4-DRI 可以競爭性地結合 p53,而使 FOXO4 不能與 p53 結合
▲在細胞中的表現為,FOXO4-DRI 使得衰老細胞開始發生凋亡,實現自我清理
既然物質設計出來了,那應用效果如何呢?
科學家們試驗了三種衰老模型:①化學毒性(阿黴素)誘導的衰老、②基因誘導的快速衰老和③自然老化模型。
①研究表明,這個 FOXO4-DRI 可以有效地抵抗化學毒性誘導的衰老(包括體重恢復和肝損傷修復等)↓↓↓
▲FOXO4-DRI 可以使得阿黴素誘導衰老的小鼠體重升高(右),而未做處理的阿黴素誘導衰老小鼠體重下降(左)(參考文獻 [1])
▲FOXO4-DRI 可以使得阿黴素誘導衰老的小鼠肝損傷指標下降(右),而未做處理的阿黴素誘導衰老小鼠肝損傷指標仍然十分高(左)(參考文獻 [1])
②基因誘導的快速衰老小鼠模型,是一種剛出生幾個月就會衰老的小鼠,表現為毛髮凋零、腎功能和運動能力下降等,與人類的早老綜合征相似。
對這種小鼠連續注射 FOXO4-DRI 後,科學家驚奇的發現,這些小鼠的毛髮開始修復,運動能力開始上升,腎功能顯著提高。呈現一種「逆轉」的作用↓↓↓
▲FOXO4-DRI 可以這種快速衰老小鼠毛髮恢復(上圖為注射前 Before,下圖為同一小鼠注射後 After)(參考文獻 [1])
▲注射 FOXO4-DRI 後(灰框區段),快速衰老小鼠(綠線)運動能力顯著提高(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的快速衰老小鼠(綠色),與未注射的快速衰老小鼠(紅色)相比,能顯著下降腎損傷指標,與正常一樣(黑色、藍色)(參考文獻 [1])
③以上兩種都是非正常衰老的小鼠,那自然老化的會怎麼樣呢?科學家們同樣給這些自然老化的小鼠連續注射這個 FOXO4-DRI,與之前的結果類似:毛髮程度明顯改善,腎功能也顯著提高↓↓↓
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(靠下方)與同齡空白對照(Mock,靠上方)相比,毛髮程度明顯修復(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(綠色)與未注射(紅色)相比,兩個腎損傷指標明顯下降(參考文獻 [1])
這說明 FOXO4-DRI 對於逆轉衰老十分有效啊!
因為 FOXO4 幾乎只在衰老細胞中表達,而且科學家們也並未在這些 FOXO4-DRI 連續注射的小鼠中發現有任何副作用,這證實了 FOXO4-DRI 是安全有效的。
長生不老藥?
我覺得還言之尚早,從動物實驗到人體應用還有很長的一段路要走,它的安全性怎麼樣還要經過更多的實驗和臨床研究,而且因為它的本質是使衰老細胞快速凋亡而立即清除,但是正如一些評論中說的,這麼多衰老細胞一起凋亡,會有什麼嚴重的後果誰也不清楚。
儘管如此,仍然無可否認這項研究意義的重大(表示能發在 Cell 上,靠譜性相當高),這或許將是一個抗衰老研究和治療的新熱點方向。
參考文獻
Baar M P, Brandt R M, Putavet D A, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging[J]. Cell,2017,169(1):132-147.
▲FOXO4-DRI 可以使得阿黴素誘導衰老的小鼠肝損傷指標下降(右),而未做處理的阿黴素誘導衰老小鼠肝損傷指標仍然十分高(左)(參考文獻 [1])
②基因誘導的快速衰老小鼠模型,是一種剛出生幾個月就會衰老的小鼠,表現為毛髮凋零、腎功能和運動能力下降等,與人類的早老綜合征相似。
對這種小鼠連續注射 FOXO4-DRI 後,科學家驚奇的發現,這些小鼠的毛髮開始修復,運動能力開始上升,腎功能顯著提高。呈現一種「逆轉」的作用↓↓↓
▲FOXO4-DRI 可以這種快速衰老小鼠毛髮恢復(上圖為注射前 Before,下圖為同一小鼠注射後 After)(參考文獻 [1])
▲注射 FOXO4-DRI 後(灰框區段),快速衰老小鼠(綠線)運動能力顯著提高(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的快速衰老小鼠(綠色),與未注射的快速衰老小鼠(紅色)相比,能顯著下降腎損傷指標,與正常一樣(黑色、藍色)(參考文獻 [1])
③以上兩種都是非正常衰老的小鼠,那自然老化的會怎麼樣呢?科學家們同樣給這些自然老化的小鼠連續注射這個 FOXO4-DRI,與之前的結果類似:毛髮程度明顯改善,腎功能也顯著提高↓↓↓
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(靠下方)與同齡空白對照(Mock,靠上方)相比,毛髮程度明顯修復(參考文獻 [1])
▲注射了 FOXO4-DRI 的自然衰老小鼠(綠色)與未注射(紅色)相比,兩個腎損傷指標明顯下降(參考文獻 [1])
這說明 FOXO4-DRI 對於逆轉衰老十分有效啊!
因為 FOXO4 幾乎只在衰老細胞中表達,而且科學家們也並未在這些 FOXO4-DRI 連續注射的小鼠中發現有任何副作用,這證實了 FOXO4-DRI 是安全有效的。
長生不老藥?
我覺得還言之尚早,從動物實驗到人體應用還有很長的一段路要走,它的安全性怎麼樣還要經過更多的實驗和臨床研究,而且因為它的本質是使衰老細胞快速凋亡而立即清除,但是正如一些評論中說的,這麼多衰老細胞一起凋亡,會有什麼嚴重的後果誰也不清楚。
儘管如此,仍然無可否認這項研究意義的重大(表示能發在 Cell 上,靠譜性相當高),這或許將是一個抗衰老研究和治療的新熱點方向。
參考文獻
Baar M P, Brandt R M, Putavet D A, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging[J]. Cell,2017,169(1):132-147.