結直腸癌如何治療，國內已經沒可治之藥了嗎？
目錄
一、結直腸的解剖和生理概要
二、結直腸癌病理學
三、結直腸癌診斷檢查
四、結直腸癌的治療
五、香港部分結直腸癌新特藥物
六、臨床試驗招募結直腸癌患者資訊
附錄：參考文獻
一、結直腸的解剖和生理概述
1.結腸的解剖圖
結腸的解剖圖
2.直腸的解剖圖
直腸的解剖圖
3.結腸的生理功能
臨床上常將結腸分為左右兩半。
4.直腸、肛管的生理功能
直腸、肛管的主要生理功能是排便，直腸能分泌黏液以助糞便排出。直腸也能吸收少量水、鹽、葡萄糖和一部分藥物。
二、結直腸癌病理學
1.大體類型
（1）隆起型：凡腫瘤主體向腸腔內突出者均屬本型。
（2）潰瘍型：凡腫瘤表面形成明顯的較深潰瘍者（潰瘍一般深達或超過肌層）均屬此型。
（3）浸潤型：腫瘤向腸壁各層彌漫浸潤，
2.組織學類型
（1）大腸上皮性惡性腫瘤：這種類型包括乳☆禁☆頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、印戒細胞癌、未分化癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、類癌。
（2）肛管惡性腫瘤：這種類型包括鱗狀細胞癌、類基底細胞癌（一穴肛原癌）、粘液表皮樣癌、腺癌、未分化癌、惡性黑色素瘤。
儘管分類繁多，結直腸癌以腺癌為主，占90%以上。
三、結直腸癌診斷檢查
結直腸癌的早期症狀多不明顯，
1.體格檢查
（1）腹部視診和觸診
（2）直腸指檢
2.內鏡檢查
3.X線檢查
4.B型超聲顯像
5.CT掃描、磁共振（MRI）和CT模擬結腸鏡技術
6.正電子發射斷層攝影（PET）和正電子發射電腦斷層攝影（PECT）
7.腫瘤標誌物
8.糞便隱血試驗（FOBT）
9.細胞學檢查
四、結直腸癌的治療
目前結直腸癌臨床常用的治療方法有手術治療、化學治療、放射治療、生物治療、中醫藥治療等。其中，手術治療仍然是最主要的治療方法。
1.手術治療
到目前為止，結直腸癌的最有效治療手段是手術切除。
結直腸癌的主要治療方法是施行根治性切除術，其他方式療效極微。不能做根治術者亦應爭取做姑息性切除術或減狀手術。
（1）手術禁忌症：1全身情況不良，雖經術前治療未能矯正者；2有嚴重心肺肝腎疾患，不能耐受手術；3已有多處遠處轉移。但如僅有孤立性肺、肝、骨等轉移，而原發灶又能切除時，仍可做切除術，術後2-3周施行肝葉、肺葉切除或截骨手術，或同時將原發灶和繼發灶切除。
（2）術前準備：1處理伴發病；2糾正水電解質紊亂和貧血；3控制飲食；4腸道準備，有報導用全腸道灌洗效果較好，術前不限制飲食，不需口服抗生素，僅在手術開始時肌肉注射或靜脈推注抗生素一次；5陰☆禁☆道準備，已婚的女性直腸癌患者同時做陰☆禁☆道準備，術前2天每日用1‰的新吉爾滅沖洗陰☆禁☆道。
（3）術式選擇：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者應做徹底的根治手術；Ⅳ期患者應爭取姑息切除病灶（包括原發混和轉移灶），無法切除者可考慮做腸吻合或結腸造瘺手術；無梗阻或僅有輕度不完全梗阻者，可做一期切除手術，有明顯梗阻或病情不允許做一期切除時可考慮分期手術。
2.化學治療
化學治療多用於手術中、術後輔助治療，也常用於不能手術的晚期患者。常用抗癌藥物有氟尿嘧啶（5-FU）、希羅達（xeloda）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、伊立替康（irinotecan）等。臨床上治療結直腸癌多數是聯合化療或添加調節劑。聯合化療可使約15%不可切除肝轉移癌轉化為可切除，從而提高這部分患者的5年生存率。
3.放射治療
放射治療可用於直腸癌根治術前、術後或術中治療，以加強局部控制，減少局部復發率和提高生存率。單純放療5年生存率僅5%-10%。多個臨床試驗證明，分期在Ⅱ、Ⅲ期（T3、T4）或（N1、N2）的直腸癌術前聯合放化療能提高切除率及局部控制率，常用化療方案為FOLFOX或XELOX，放療劑量40-60Gy/（4-6周），療程結束後6-8周手術。
4.靶向治療
靶向治療是指標對那些促進癌症發生發展的缺陷基因和蛋白的治療方法。目前臨床上用於治療結直腸癌的分子靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗和貝伐珠單抗等。這三種新藥均屬單克隆抗體。西妥昔單抗、帕尼單抗均通過競爭性結合表皮生長因數受體（EGFR），抑制酪氨酸激酶活化發揮抗腫瘤作用。而貝伐珠單抗則通過結合並中和血管上皮生長因數（VEGF）的活性，產生抗血管生成作用。
EGFR的表達程度與西妥昔單抗的療效並不呈正比；腫瘤組織K-ras基因突變的晚期結直腸癌應用西妥昔單抗非但沒有增加聯合化療的療效，反而降低其療效，僅野生型K-ras基因表達的晚期結直腸癌應用西妥昔單抗獲益。
5.熱療聯合化療（熱化療）或放療（熱放療）
治療不能切除的晚期或復發性直腸癌。據有關研究顯示，42℃高溫聯合化療或放療有明顯協同作用，治療後殘存的癌細胞生長緩慢、分裂指數減少及繁殖能力下降，患者骶尾部疼痛減輕，病灶發展得到控制。
6.生物治療
結直腸癌的生物治療尚處於探索階段，臨床上應用包括：細胞因數、單克隆抗體、免疫效應細胞、免疫刺激劑、基因藥物等。上述方法治療結直腸癌的療效不肯定，基因治療也還處於實驗研究階段。已有人成功用野生型p53基因在體外轉染結直腸癌細胞株，使其生長明顯受抑制，顯示了p53抗癌基因在結直腸癌治療中的潛在價值。
7.中醫藥治療
根據患者具體情況，辯證施治。首選的中草藥有苦參、白花蛇舌草、半枝蓮、鳳尾草、藤梨根、拓木、羊蹄草；次選的有訶子、紅藤、敗醬草、苡米、白術、野葡萄藤。常用的方劑為生熟三黃東加減。
8、綜合治療
綜合治療是指以手術為主，輔以放療、化療、中醫藥或免疫治療，可望提高療效，有的病例可以考慮應用冷凍、熱化療、電凝等方法。
五、香港部分結直腸癌新特藥物
1.瑞戈菲尼(Regorafenib，Stivarga)
【生產廠家】
德國拜耳
【藥品簡介和機理】
Regorafenib(Stivarga)是一種多激酶小分子抑制劑，可阻斷多種膜表面和細胞內對正常細胞功能和在病理過程中發生作用的激酶。體內試驗顯示Regorafenib可抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5和Ab1的活性。Regorafenib在大鼠腫瘤模型中表現出抗血管生成活性。
【適應症】
（1）適用於既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊替立康為基礎的化療的轉移性結直腸癌患者。
（2）不能手術切除及使用其他藥物治療無效的晚期胃腸道間質瘤（GIST）患者。
【規格】
40mg片劑。
【推薦用法用量】
（1）推薦劑量：160mg口服，每天1次，每28天為一個療程（d1-21）。
（2）每日相同時間服用，與低脂肪早餐（脂肪
【不良反應】
最常見不良反應包括疲乏，食欲減退，手足皮膚反應，腹瀉，口腔黏膜炎，體重減輕，感染，高血壓和發音困難。
【警告和注意事項】
（1）出血：出現嚴重或威脅生命出血應永久終止Stivarga治療。
（2）皮膚學毒性：據皮膚學毒性嚴重程度和持續性來確定是否減低或終止Stivarga治療。
（3）高血壓：對於無法用藥物控制高血壓應暫停或永久終止Stivarga。
（4）心臟缺血和梗死：有心臟缺血/梗死患者不予以Stivarga治療。
（5）可逆性後部白質腦病綜合征（RPLS）：終止Stivarga治療。
（6）胃腸道穿孔或瘺管：終止Stivarga治療。
（7）傷口癒合併發症：術前停止Stivarga治療，對傷口裂開患者終止治療。
（8）胚胎胎兒毒性：致胎兒危害，忠告婦女該藥對胎兒的潛在風險。
2.雷莫蘆單抗（Ramucirumab，Cyramza）
【生產廠家】
禮來公司
【藥品簡介和機理】
Cyramza是一種血管內皮生長因數受體2拮抗劑，可與VEGF受體2特異性結合，阻斷VEGFR配體與VEGFR-A，VEGFR-C和VEGFR-D的結合，從而抑制配體VEGF受體2的啟動，抑制配體誘導的增殖，抑制血管生成過程。
【適應症】
（1）單藥治療含氟脲嘧啶或鉑劑化療進展的進展期/轉移性結直腸癌、胃癌或胃食管結合部腺癌。
（2）與紫杉醇聯合治療進展期胃癌/胃食管結合部腺癌。
（3）與多西他賽聯合治療含鉑化療進展的轉移性非小細胞肺癌。
（4）有EGFR或ALK基因組突變患者，若使用FDA批准療法後疾病進展，方可考慮Cyramza治療。
【規格】
100mg/10ml，500mg/50ml。
【推薦用法用量】
胃癌：8mg/kg，靜脈輸注大於60分鐘，每2周1次，可以單藥應用，與紫杉醇合用時先于紫杉醇應用；
非小細胞肺癌：10mg/kg，第1天大於60分鐘靜脈輸注，每3周1次，多西他賽前使用；
結直腸癌：8mg/kg，靜脈輸注大於60分鐘，每2周1次，FOLFIRI方案前使用。
【不良反應】
（1）最常見不良反應是高血壓和腹瀉；
（2）與紫杉醇聯用不良反應包括中性粒細胞減少，腹瀉和流鼻血；
（3）與多西他賽聯用出現不良反應包括中性粒細胞減少，疲乏和口腔黏膜炎症。
【黑框警告】
出血。
【警告和注意事項】
（1）動脈血栓栓塞事件(ATEs)：在臨床試驗中曾報導嚴重，或出現致命性ATEs。患者出現嚴重ATEs應終止Cyramza治療。
（2）高血壓：監視血壓和治療高血壓。若出現嚴重高血壓，應暫停Cyramza治療；對藥物不能控制的高血壓，應終止Cyramza。
（3）輸注相關反應：輸注期間密切監視患者的體征和症狀。
（4）胃腸道穿孔：及時終止Cyramza。
（5）受損傷口癒合：手術前不給Cyramza。
（6）肝硬變患者惡化：在有Child-Pugh B或C肝硬變患者中可能發生腦病變或惡化，出現腹水或肝腎綜合征。
（7）可逆性後部白質腦病綜合征：及時終止Cyramza治療。
【特殊人群的使用】
（1）孕婦：本藥對胎兒有危害。
（2）哺乳婦女：停止哺乳或停藥。
3.阿柏西普（Ziv-aflibercept，Zaltrap）
【生產廠家】
Sanofi和Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
【藥品簡介和機理】
Ziv-aflibercept為重組融合蛋白，結合至人VEGF-α，人VEGFR-β和對人PlGF的一種可溶性受體。通過結合至這些內源性配體抑制其同源受體的結合和啟動，導致血管形成減低和血管通透性減低。在動物試驗中，ziv-aflibercept可抑制內皮細胞的增殖，因此抑制新血管的生長，在小鼠試驗中抑制結腸腫瘤的生長。
【適應症】
Zaltrap與5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、伊立替康聯用，是適用於對含奧沙利鉑方案耐藥或後已進展轉移結腸癌(mCRC)患者。
【規格】
100mg/4mL(25mg/mL)，200mg/8mL(25mg/mL)。
【推薦用法用量】
（1）每2周Zaltrap 4mg/kg，1小時靜脈(IV)輸注。
（2）聯合FOLFIRI方案，在給予FLOLFIRI方案任何組分前給予Zaltrap。
（3）繼續Zaltrap直至疾病進展或不可接受毒性。
【不良反應】
最常見不良反應是白細胞減少，腹瀉，中性粒細胞減少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲乏，血小板減少，ALT增加，高血壓，體重減輕，食欲減退，鼻衄，腹痛，發聲困難，血清肌酐增加和頭痛。
【黑框警告】
出血，胃腸道穿孔，傷口癒合功能受損。
【警告和注意事項】
在用Zaltrap臨床試驗曾見到不良反應，有時嚴重和危及生命或致命，包括：
（1）瘺管形成：如發生瘺管終止Zaltrap。
（2）高血壓：監測血壓和治療高血壓。如高血壓不能控制暫時暫停Zaltrap。如發生高血壓危象終止Zaltrap。
（3）動脈血栓事件(ATE)(如，短暫性缺血發作，腦血管意外，心絞痛)：如發生ATE終止Zaltrap。
（4）蛋白尿：監測尿蛋白。當蛋白尿≥2g每24小時暫停Zaltrap。如果發生腎病綜合征或血栓性微血管病(TMA)終止Zaltrap。
（5）中性粒細胞減少和中性粒細胞減少併發症：延遲Zaltrap/FOLFIRI給藥直至中性粒細胞計數是≥1.5 x 109/L。
（6）腹瀉和脫水：嚴重腹瀉和脫水的發生率增加。尤其嚴密監視老年患者。
（7）可逆性後部白質腦病綜合征(RPLS)：終止Zaltrap。
【特殊人群使用】
（1）孕婦：本藥對胎兒有危害。
（2）哺乳婦女：停藥或停止哺乳。
（3）男性或女性：停藥後至少3個月採取高效避孕措施。
4.胸苷磷酸化酶抑制劑/曲氟尿苷（Tipiracil/Trifluridine，Lonsurf）
【生產廠家】
大鵬公司（Taiho Oncology Inc.）
【藥品簡介和機理】
Lonsurf是曲氟尿苷（Trifluridine，核苷代謝抑制劑）和胸苷磷酸化酶抑制劑（Tipiracil）複合製劑，Tipiracil通過抑制胸苷磷酸化酶，增加癌細胞與曲氟尿苷的接觸，而曲氟尿苷則能滲入癌細胞DNA中，干擾其DNA合成和抑制細胞增殖。
【適應症】
適用於既往接受過氟脲嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，抗VEGF和抗EGFR治療後疾病進展的轉移性結直腸癌。
【規格】
（1）15mg曲氟尿苷/6.14mg Tipiracil。
（2）20mg曲氟尿苷/8.19mg Tipiracil。
【推薦用法用量】
35mg/m2/次，2次/日口服，第1～5天和第8～12天，早晚餐後1小時服用，每4周1個週期。
【不良反應】
最常見不良反應(≥10%)是貧血，中性粒細胞減少，虛弱/疲乏，噁心，血小板減少，食欲減退，腹瀉，嘔吐，腹痛和發熱。
【警告和注意事項】
（1）嚴重骨髓抑制：每個療程前和第15天檢測全血細胞計數。根據臨床指征減低劑量和/或保持Lonsurf。
（2）胚胎-胎兒毒性：可能發生胎兒危害。忠告婦女該藥對胎兒的潛在風險。
（3）哺乳：不要哺乳餵養。
（4）老年人使用：3或4級中性粒細胞減少和血小板減少和3級貧血在患者65歲或以上接受Lonsurf中更常發生。
（5）腎受損：有中度腎受損患者對增加毒性可能需要劑量調整。
【特殊人群使用】
（1）哺乳婦女：停藥或停止哺乳。
（2）老年人：大於65歲的患者服用本藥更常出現3/4級中性粒細胞減少症和貧血。
（3）腎損傷患者：有腎損傷患者應考慮調節劑量。
六、臨床試驗招募結直腸癌患者資訊
（一）Ramucirumab（雷莫蘆單抗）治療貝伐單抗耐藥的轉移性結直腸癌的療效觀察
1.研究機構
香港特區腫瘤中心
2.藥物簡介
一項全球性Ⅲ期研究顯示，單克隆抗體藥物雷莫盧單抗可改善一線治療後進展的轉移性胃癌患者的總生存。雷莫盧單抗與紫杉醇聯合治療組的中位總生存期為9.6個月，與之相比，紫杉醇單藥治療組患者為7.4個月，添加雷莫盧單抗後患者風險減少19%。
3.適用人群
（1）單藥治療含氟脲嘧啶或鉑劑化療進展的進展期/轉移性結直腸癌、胃癌或胃食管結合部腺癌。
（2）與紫杉醇聯合治療進展期胃癌/胃食管結合部腺癌。
（3）與多西他賽聯合治療含鉑化療進展的轉移性非小細胞肺癌。
（4）有EGFR或ALK基因組突變患者，若使用FDA批准療法後疾病進展，方可考慮Cyramza治療。
（二）附錄：研究機構簡介
香港特區腫瘤中心是香港醫學科學院附屬腫瘤醫療機構，涵蓋西醫腫瘤科、中醫腫瘤科、腫瘤康復科三個主要科室，為本港及海外癌症病人提供周全、綜合的中西醫治療和康復服務。
除此以外，香港特區腫瘤中心還承擔了香港醫學科學院的多個腫瘤治療臨床研究課題，推動癌症研究。聯手兩岸三地醫療學術力量，在華人群中體積極推進全球腫瘤新醫療技術、新藥品的臨床研究，對已在香港註冊的國外新藥和中藥進行Ⅳ期臨床試驗，探索華人群體應用這些新藥和中藥的規範與效果。
附錄：參考文獻
1.《臨床腫瘤學》，科學出版社，2015.1
2.《香港腫瘤新特藥物彙編》，香港醫學科學出版社，2016.7
其他方式療效極微。不能做根治術者亦應爭取做姑息性切除術或減狀手術。（1）手術禁忌症：1全身情況不良，雖經術前治療未能矯正者；2有嚴重心肺肝腎疾患，不能耐受手術；3已有多處遠處轉移。但如僅有孤立性肺、肝、骨等轉移，而原發灶又能切除時，仍可做切除術，術後2-3周施行肝葉、肺葉切除或截骨手術，或同時將原發灶和繼發灶切除。
（2）術前準備：1處理伴發病；2糾正水電解質紊亂和貧血；3控制飲食；4腸道準備，有報導用全腸道灌洗效果較好，術前不限制飲食，不需口服抗生素，僅在手術開始時肌肉注射或靜脈推注抗生素一次；5陰☆禁☆道準備，已婚的女性直腸癌患者同時做陰☆禁☆道準備，術前2天每日用1‰的新吉爾滅沖洗陰☆禁☆道。
（3）術式選擇：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者應做徹底的根治手術；Ⅳ期患者應爭取姑息切除病灶（包括原發混和轉移灶），無法切除者可考慮做腸吻合或結腸造瘺手術；無梗阻或僅有輕度不完全梗阻者，可做一期切除手術，有明顯梗阻或病情不允許做一期切除時可考慮分期手術。
2.化學治療
化學治療多用於手術中、術後輔助治療，也常用於不能手術的晚期患者。常用抗癌藥物有氟尿嘧啶（5-FU）、希羅達（xeloda）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、伊立替康（irinotecan）等。臨床上治療結直腸癌多數是聯合化療或添加調節劑。聯合化療可使約15%不可切除肝轉移癌轉化為可切除，從而提高這部分患者的5年生存率。
3.放射治療
放射治療可用於直腸癌根治術前、術後或術中治療，以加強局部控制，減少局部復發率和提高生存率。單純放療5年生存率僅5%-10%。多個臨床試驗證明，分期在Ⅱ、Ⅲ期（T3、T4）或（N1、N2）的直腸癌術前聯合放化療能提高切除率及局部控制率，常用化療方案為FOLFOX或XELOX，放療劑量40-60Gy/（4-6周），療程結束後6-8周手術。
4.靶向治療
靶向治療是指標對那些促進癌症發生發展的缺陷基因和蛋白的治療方法。目前臨床上用於治療結直腸癌的分子靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗和貝伐珠單抗等。這三種新藥均屬單克隆抗體。西妥昔單抗、帕尼單抗均通過競爭性結合表皮生長因數受體（EGFR），抑制酪氨酸激酶活化發揮抗腫瘤作用。而貝伐珠單抗則通過結合並中和血管上皮生長因數（VEGF）的活性，產生抗血管生成作用。
EGFR的表達程度與西妥昔單抗的療效並不呈正比；腫瘤組織K-ras基因突變的晚期結直腸癌應用西妥昔單抗非但沒有增加聯合化療的療效，反而降低其療效，僅野生型K-ras基因表達的晚期結直腸癌應用西妥昔單抗獲益。
5.熱療聯合化療（熱化療）或放療（熱放療）
治療不能切除的晚期或復發性直腸癌。據有關研究顯示，42℃高溫聯合化療或放療有明顯協同作用，治療後殘存的癌細胞生長緩慢、分裂指數減少及繁殖能力下降，患者骶尾部疼痛減輕，病灶發展得到控制。
6.生物治療
結直腸癌的生物治療尚處於探索階段，臨床上應用包括：細胞因數、單克隆抗體、免疫效應細胞、免疫刺激劑、基因藥物等。上述方法治療結直腸癌的療效不肯定，基因治療也還處於實驗研究階段。已有人成功用野生型p53基因在體外轉染結直腸癌細胞株，使其生長明顯受抑制，顯示了p53抗癌基因在結直腸癌治療中的潛在價值。
7.中醫藥治療
根據患者具體情況，辯證施治。首選的中草藥有苦參、白花蛇舌草、半枝蓮、鳳尾草、藤梨根、拓木、羊蹄草；次選的有訶子、紅藤、敗醬草、苡米、白術、野葡萄藤。常用的方劑為生熟三黃東加減。
8、綜合治療
綜合治療是指以手術為主，輔以放療、化療、中醫藥或免疫治療，可望提高療效，有的病例可以考慮應用冷凍、熱化療、電凝等方法。
五、香港部分結直腸癌新特藥物
1.瑞戈菲尼(Regorafenib，Stivarga)
【生產廠家】
德國拜耳
【藥品簡介和機理】
Regorafenib(Stivarga)是一種多激酶小分子抑制劑，可阻斷多種膜表面和細胞內對正常細胞功能和在病理過程中發生作用的激酶。體內試驗顯示Regorafenib可抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5和Ab1的活性。Regorafenib在大鼠腫瘤模型中表現出抗血管生成活性。
【適應症】
（1）適用於既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊替立康為基礎的化療的轉移性結直腸癌患者。
（2）不能手術切除及使用其他藥物治療無效的晚期胃腸道間質瘤（GIST）患者。
【規格】
40mg片劑。
【推薦用法用量】
（1）推薦劑量：160mg口服，每天1次，每28天為一個療程（d1-21）。
（2）每日相同時間服用，與低脂肪早餐（脂肪
【不良反應】
最常見不良反應包括疲乏，食欲減退，手足皮膚反應，腹瀉，口腔黏膜炎，體重減輕，感染，高血壓和發音困難。
【警告和注意事項】
（1）出血：出現嚴重或威脅生命出血應永久終止Stivarga治療。
（2）皮膚學毒性：據皮膚學毒性嚴重程度和持續性來確定是否減低或終止Stivarga治療。
（3）高血壓：對於無法用藥物控制高血壓應暫停或永久終止Stivarga。
（4）心臟缺血和梗死：有心臟缺血/梗死患者不予以Stivarga治療。
（5）可逆性後部白質腦病綜合征（RPLS）：終止Stivarga治療。
（6）胃腸道穿孔或瘺管：終止Stivarga治療。
（7）傷口癒合併發症：術前停止Stivarga治療，對傷口裂開患者終止治療。
（8）胚胎胎兒毒性：致胎兒危害，忠告婦女該藥對胎兒的潛在風險。
2.雷莫蘆單抗（Ramucirumab，Cyramza）
【生產廠家】
禮來公司
【藥品簡介和機理】
Cyramza是一種血管內皮生長因數受體2拮抗劑，可與VEGF受體2特異性結合，阻斷VEGFR配體與VEGFR-A，VEGFR-C和VEGFR-D的結合，從而抑制配體VEGF受體2的啟動，抑制配體誘導的增殖，抑制血管生成過程。
【適應症】
（1）單藥治療含氟脲嘧啶或鉑劑化療進展的進展期/轉移性結直腸癌、胃癌或胃食管結合部腺癌。
（2）與紫杉醇聯合治療進展期胃癌/胃食管結合部腺癌。
（3）與多西他賽聯合治療含鉑化療進展的轉移性非小細胞肺癌。
（4）有EGFR或ALK基因組突變患者，若使用FDA批准療法後疾病進展，方可考慮Cyramza治療。
【規格】
100mg/10ml，500mg/50ml。
【推薦用法用量】
胃癌：8mg/kg，靜脈輸注大於60分鐘，每2周1次，可以單藥應用，與紫杉醇合用時先于紫杉醇應用；
非小細胞肺癌：10mg/kg，第1天大於60分鐘靜脈輸注，每3周1次，多西他賽前使用；
結直腸癌：8mg/kg，靜脈輸注大於60分鐘，每2周1次，FOLFIRI方案前使用。
【不良反應】
（1）最常見不良反應是高血壓和腹瀉；
（2）與紫杉醇聯用不良反應包括中性粒細胞減少，腹瀉和流鼻血；
（3）與多西他賽聯用出現不良反應包括中性粒細胞減少，疲乏和口腔黏膜炎症。
【黑框警告】
出血。
【警告和注意事項】
（1）動脈血栓栓塞事件(ATEs)：在臨床試驗中曾報導嚴重，或出現致命性ATEs。患者出現嚴重ATEs應終止Cyramza治療。
（2）高血壓：監視血壓和治療高血壓。若出現嚴重高血壓，應暫停Cyramza治療；對藥物不能控制的高血壓，應終止Cyramza。
（3）輸注相關反應：輸注期間密切監視患者的體征和症狀。
（4）胃腸道穿孔：及時終止Cyramza。
（5）受損傷口癒合：手術前不給Cyramza。
（6）肝硬變患者惡化：在有Child-Pugh B或C肝硬變患者中可能發生腦病變或惡化，出現腹水或肝腎綜合征。
（7）可逆性後部白質腦病綜合征：及時終止Cyramza治療。
【特殊人群的使用】
（1）孕婦：本藥對胎兒有危害。
（2）哺乳婦女：停止哺乳或停藥。
3.阿柏西普（Ziv-aflibercept，Zaltrap）
【生產廠家】
Sanofi和Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
【藥品簡介和機理】
Ziv-aflibercept為重組融合蛋白，結合至人VEGF-α，人VEGFR-β和對人PlGF的一種可溶性受體。通過結合至這些內源性配體抑制其同源受體的結合和啟動，導致血管形成減低和血管通透性減低。在動物試驗中，ziv-aflibercept可抑制內皮細胞的增殖，因此抑制新血管的生長，在小鼠試驗中抑制結腸腫瘤的生長。
【適應症】
Zaltrap與5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、伊立替康聯用，是適用於對含奧沙利鉑方案耐藥或後已進展轉移結腸癌(mCRC)患者。
【規格】
100mg/4mL(25mg/mL)，200mg/8mL(25mg/mL)。
【推薦用法用量】
（1）每2周Zaltrap 4mg/kg，1小時靜脈(IV)輸注。
（2）聯合FOLFIRI方案，在給予FLOLFIRI方案任何組分前給予Zaltrap。
（3）繼續Zaltrap直至疾病進展或不可接受毒性。
【不良反應】
最常見不良反應是白細胞減少，腹瀉，中性粒細胞減少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲乏，血小板減少，ALT增加，高血壓，體重減輕，食欲減退，鼻衄，腹痛，發聲困難，血清肌酐增加和頭痛。
【黑框警告】
出血，胃腸道穿孔，傷口癒合功能受損。
【警告和注意事項】
在用Zaltrap臨床試驗曾見到不良反應，有時嚴重和危及生命或致命，包括：
（1）瘺管形成：如發生瘺管終止Zaltrap。
（2）高血壓：監測血壓和治療高血壓。如高血壓不能控制暫時暫停Zaltrap。如發生高血壓危象終止Zaltrap。
（3）動脈血栓事件(ATE)(如，短暫性缺血發作，腦血管意外，心絞痛)：如發生ATE終止Zaltrap。
（4）蛋白尿：監測尿蛋白。當蛋白尿≥2g每24小時暫停Zaltrap。如果發生腎病綜合征或血栓性微血管病(TMA)終止Zaltrap。
（5）中性粒細胞減少和中性粒細胞減少併發症：延遲Zaltrap/FOLFIRI給藥直至中性粒細胞計數是≥1.5 x 109/L。
（6）腹瀉和脫水：嚴重腹瀉和脫水的發生率增加。尤其嚴密監視老年患者。
（7）可逆性後部白質腦病綜合征(RPLS)：終止Zaltrap。
【特殊人群使用】
（1）孕婦：本藥對胎兒有危害。
（2）哺乳婦女：停藥或停止哺乳。
（3）男性或女性：停藥後至少3個月採取高效避孕措施。
4.胸苷磷酸化酶抑制劑/曲氟尿苷（Tipiracil/Trifluridine，Lonsurf）
【生產廠家】
大鵬公司（Taiho Oncology Inc.）
【藥品簡介和機理】
Lonsurf是曲氟尿苷（Trifluridine，核苷代謝抑制劑）和胸苷磷酸化酶抑制劑（Tipiracil）複合製劑，Tipiracil通過抑制胸苷磷酸化酶，增加癌細胞與曲氟尿苷的接觸，而曲氟尿苷則能滲入癌細胞DNA中，干擾其DNA合成和抑制細胞增殖。
【適應症】
適用於既往接受過氟脲嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，抗VEGF和抗EGFR治療後疾病進展的轉移性結直腸癌。
【規格】
（1）15mg曲氟尿苷/6.14mg Tipiracil。
（2）20mg曲氟尿苷/8.19mg Tipiracil。
【推薦用法用量】
35mg/m2/次，2次/日口服，第1～5天和第8～12天，早晚餐後1小時服用，每4周1個週期。
【不良反應】
最常見不良反應(≥10%)是貧血，中性粒細胞減少，虛弱/疲乏，噁心，血小板減少，食欲減退，腹瀉，嘔吐，腹痛和發熱。
【警告和注意事項】
（1）嚴重骨髓抑制：每個療程前和第15天檢測全血細胞計數。根據臨床指征減低劑量和/或保持Lonsurf。
（2）胚胎-胎兒毒性：可能發生胎兒危害。忠告婦女該藥對胎兒的潛在風險。
（3）哺乳：不要哺乳餵養。
（4）老年人使用：3或4級中性粒細胞減少和血小板減少和3級貧血在患者65歲或以上接受Lonsurf中更常發生。
（5）腎受損：有中度腎受損患者對增加毒性可能需要劑量調整。
【特殊人群使用】
（1）哺乳婦女：停藥或停止哺乳。
（2）老年人：大於65歲的患者服用本藥更常出現3/4級中性粒細胞減少症和貧血。
（3）腎損傷患者：有腎損傷患者應考慮調節劑量。
六、臨床試驗招募結直腸癌患者資訊
（一）Ramucirumab（雷莫蘆單抗）治療貝伐單抗耐藥的轉移性結直腸癌的療效觀察
1.研究機構
香港特區腫瘤中心
2.藥物簡介
一項全球性Ⅲ期研究顯示，單克隆抗體藥物雷莫盧單抗可改善一線治療後進展的轉移性胃癌患者的總生存。雷莫盧單抗與紫杉醇聯合治療組的中位總生存期為9.6個月，與之相比，紫杉醇單藥治療組患者為7.4個月，添加雷莫盧單抗後患者風險減少19%。
3.適用人群
（1）單藥治療含氟脲嘧啶或鉑劑化療進展的進展期/轉移性結直腸癌、胃癌或胃食管結合部腺癌。
（2）與紫杉醇聯合治療進展期胃癌/胃食管結合部腺癌。
（3）與多西他賽聯合治療含鉑化療進展的轉移性非小細胞肺癌。
（4）有EGFR或ALK基因組突變患者，若使用FDA批准療法後疾病進展，方可考慮Cyramza治療。
（二）附錄：研究機構簡介
香港特區腫瘤中心是香港醫學科學院附屬腫瘤醫療機構，涵蓋西醫腫瘤科、中醫腫瘤科、腫瘤康復科三個主要科室，為本港及海外癌症病人提供周全、綜合的中西醫治療和康復服務。
除此以外，香港特區腫瘤中心還承擔了香港醫學科學院的多個腫瘤治療臨床研究課題，推動癌症研究。聯手兩岸三地醫療學術力量，在華人群中體積極推進全球腫瘤新醫療技術、新藥品的臨床研究，對已在香港註冊的國外新藥和中藥進行Ⅳ期臨床試驗，探索華人群體應用這些新藥和中藥的規範與效果。
附錄：參考文獻
1.《臨床腫瘤學》，科學出版社，2015.1
2.《香港腫瘤新特藥物彙編》，香港醫學科學出版社，2016.7