II型糖尿病可能會傳染！科學家發現致病蛋白與朊病毒存在相似結構

時間＼2017-08-04

目前，全球II型糖尿病患者約為4.2億人，占世界人口的6%，這個數字預計在2040年將增長至6.42億。II型糖尿病的發病率和患病率因地理區域而異，超過80%的患者生活在中低收入國家，各國總體糖尿病患病率趨勢自1980以來一直呈上升趨勢。

儘管II型糖尿病如此廣泛的影響世界人民的生活，但其致病原因卻不為人知。

近日，來自德克薩斯大學健康醫學中心的神經生物學家及生化學家Claudio Soto帶領其團隊就揪出了這個“幕後元兇”——IAPP（胰島澱粉樣多肽，islet amyloid polypeptide）。

圖丨神經生物學家及生化學家Claudio Soto

研究者發現，90%的II型糖尿病患者體內出現IAPP沉積塊，並且IAPP與致命的朊病毒在結構上有相似性！提到朊病毒大家可能會覺得陌生，但它的傑作“瘋牛病”卻無人不知無人不曉。

為了驗證IAPP是否與“瘋牛病”一樣具有傳染性，Claudio Soto及其團隊將患病小鼠胰腺細胞注射到轉基因小鼠體內，IAPP沉積大面積出現，更可怕的是，小鼠表現出II型糖尿病症狀——血糖升高，胰腺中β細胞大量死亡，

胰島素合成受損，糖尿病真的被人為“傳染”了。

儘管並沒有參與研究，來自俄亥俄州克利夫蘭市西儲大學的朊病毒生物學家Witold Surewicz對Claudio Soto團隊的工作做出高度評價，“這項研究設計嚴謹，證據充分，結果也令人興奮！”但他同時做出提醒，與朊病毒具有類似的傳播行為，並不意味著就可以得到糖尿病可以在人與人間進行傳播的確切結論，這項研究雖然提出了這種可能性，

但“仍待進一步確定”，該項研究線上發表在昨天的《實驗醫學雜誌》上。

圖丨世界糖尿病日代表符號“藍圈”

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，患者血糖長期高於標準值，常見的糖尿病分為I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他類型糖尿病。

I型糖尿病由於身體無法生產足夠的胰島素或根本無法生產胰島素，病理上也被叫做胰島素依賴型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM），屬於自體免疫性疾病。

II型糖尿病，

又稱成人發病型糖尿病，與I型糖尿病發病機理完全不同，其始於胰島素抵抗作用異常（細胞對於胰島素的反應不正常）或細胞對胰島素沒有反應。已有的研究認為II型糖尿病主要由於生活方式及遺傳因素共同導致發病，大多數與糖尿病有關聯的基因都與β細胞功能有關，但這些相關基因加起來，也只占到誘發糖尿病的整體遺傳因素中的10%。

之前的研究發現，90%的II型糖尿病患者的胰島中都有大量錯誤折疊的IAPP沉積。

胰島是胰臟裡的島狀細胞團，由一群分泌激素的細胞所組成。其中就包括分泌胰島素的β細胞（占胰島細胞的65-80%），分泌胰高血糖素的α細胞（占胰島細胞的15-20%）以及分泌生長抑素的δ細胞（占胰島細胞的3-10%）等。β細胞在分泌胰島素的同時分泌IAPP，錯誤折疊的IAPP在β細胞中聚集成塊。

儘管IAPP沉積在II型糖尿病患者中如此高頻的發生，但IAPP在其中擔當的角色卻一直不為人知。由於IAPP與致命的朊病毒在結構上有相似性，研究者推測錯誤折疊的IAPP也許就是β細胞分泌胰島素受損的原因，而機理正和神經變性疾病類似。

那麼，朊病毒是如何致病的呢？

圖丨朊病毒蛋白

朊毒體與神經細胞膜蛋白有相同的一級結構——即相同的氨基酸順序，但三級結構（即折疊方式）不同。由於與體內的蛋白質具有相同的一級結構，當生物攝入朊病毒後，其既不能被消化，也不能被免疫系統識別清除。當與體內的正常蛋白接觸時，朊病毒就像一隻骯髒的手，誘導正常蛋白轉化為朊病毒。大腦中累積的朊病毒形成斑塊，就會導致中樞神經死亡，目前尚無法醫治。

雖然朊病毒在人體內引起的疾病極為罕見，但與其致病原理極為相似的幾種疾病，大家應該並不陌生。比如阿爾茲海默症和帕金森綜合征。

為了驗證IAPP具有與朊病毒相似的傳染原理，研究者將來自健康人類的胰腺細胞和基因編輯過表達人類IAPP的三周大小鼠胰腺細胞進行體外培養，當向其中加入已經患有糖尿病的小鼠細胞時，大量的IAPP沉積塊開始出現。當向體外培養的細胞中加入實驗室合成的IAPP，沉積塊同樣出現。

果然，IAPP和罪惡的朊病毒一樣，少量的錯誤折疊的IAPP像星星之火一般，刺激新的錯誤折疊的蛋白成為沉積塊，終成燎原之勢。

錯誤折疊的IAPP沉積塊，真的是II型糖尿病的幕後黑手麼？

Claudio Soto及其同事進行了活體實驗。他們首先使小鼠過表達人類IAPP，12個月大的小鼠表現出明顯的II型糖尿病症狀，包括大量的澱粉狀蛋白沉積，胰島素合成受損及高血糖症。

接著，研究者向轉基因小鼠體內注射已經患病小鼠的胰腺細胞或者是合成的IAPP時，胰腺內的聚合團再次出現。

與對照相比，實驗小鼠的血糖明顯升高，與人類一樣，它們的糖代謝功能發生異常。更讓人震驚的是，這一次就連這些齧齒動物都沒能倖免於難——胰腺中β細胞大量死亡。

接下來，Soto將從輸血及器官移植入手，檢驗糖尿病是否可以通過這些途徑進行傳播。儘管目前有大量的臨床案例說明，實體器官移植後會發生血糖異常的慢性併發症，但作者提醒我們並不能因此直接得出結論，仍需要大量的實驗研究進行佐證。

“只是通過調控這些蛋白的積累，就能造成疾病的產生，”Soto說到，但這並不意味著糖尿病可以像流感一樣在人之間傳播，因此不必要產生恐慌。

但這也並不意味著這項研究是可有可無的，“我們的研究可以說是前無古人的，在這之前，糖尿病可以被‘傳染’這個概念是沒有人想過的，因此，我們的資料開闢了一個全新的研究領域，對公共衛生具有深遠的影響。”Soto如此評價他們的工作。

由於IAPP與致命的朊病毒在結構上有相似性，研究者推測錯誤折疊的IAPP也許就是β細胞分泌胰島素受損的原因，而機理正和神經變性疾病類似。