「演講要點」北京協和醫院王裕：兒童膠質瘤分子病理與成人有巨大差異 所以對替莫唑胺不敏感 小分子藥物有前景｜湘雅膠質瘤論壇

神外前沿訊，7月29日，中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會第一屆青年委員會大會2017湘雅腦膠質瘤國際論壇在湖南長沙世紀金源酒店召開。

來自中國內地、北美地區以及亞太地區的300多名專家學者參加了此次盛會，就腦膠質瘤的個體化精准治療和腦膠質瘤人工智慧大資料科研展開廣泛交流與深入探討。

北京協和醫院王裕博士做學術報告《高級別膠質瘤治療與分子標誌物研究進展》

以下是發言要點（未經發言者審核，

根據主辦方提供的視頻整理而成）

中樞系統腫瘤在兒童腫瘤中發病率僅次於白血病，達到17%，這也是兒童腫瘤致死的重要因素，兒童膠質瘤占所有兒童腦腫瘤的60%，其中一半是高級別膠質瘤，兒童膠質母細胞瘤（GBM）約占15%。兒童GBM預後極差，多數小兒GBM患者即使接受手術和化療治療，診斷後3年內內死亡，5年生存通常在5-15%左右，中位生存8個月左右。兒童高級別膠質瘤（HGG）可以出現在兒童的各個年齡階段，

並出現所有CNS腫瘤亞型。之前報導的發病率是十萬分之0.26，很顯然這個數字可能比低估了，原因是：DIPG之前被分類到低級別膠質瘤；很多病例尤其是中線部位膠質瘤沒有活檢機會等。

兒童膠質瘤的治療和成人一樣，先是手術，手術後放療，正是因為手術加放療對小兒高級別膠質瘤治療效果有限，所有越來越多的臨床專家都在探討能否加上一些化療。

1989年，世界上一個著名的臨床試驗叫CCG943，

主要是研討化療的加入能否增加患者的生存期，當時的標準方案是手術加放療，58例患者入組，年齡在2-21歲，活檢證明為高級別膠質瘤，手術後隨機分組，一組單獨放療，一組放療+化療，腫瘤復發後進入第二階段，前期單獨放療的患者進行挽救性化療（CCNU+VCR+PCZ），前期放化療組如果復發了，化療之用PCZ。這組進行對比，結果是顯而易見的，手術後馬上進行化療的患者，無論五年的總生存還是五年無進展生存，都明顯高於單純放療組。這個試驗確定了化療對小兒高級別膠質瘤的獲益。

1995年進行了CCG945臨床試驗，這是一個非常經典的臨床試驗，入組172例，患者年齡18個月-21周歲，新診斷星形膠質瘤，一個試驗組8藥聯合化療；另外一個試驗組還是之前的3藥聯合PCV方案（CCNU+VCR+PCZ），這兩個方案進行對比，結果是對於兒童高級別星形膠質瘤患者8藥聯合方案對比3藥方案（PCV方案），

沒有明顯生存獲益，這反過來證明了PCV方案的主導地位。在毒副反應方面，8藥方案比PCV方案明顯增大。

2002年NEJM對CCG945方案資料進行再分析，發現p53過表達的患者，生存期更差。

2011年又進行了ACN0126方案，主要是針對兒童高級別建立在替莫唑胺治療的臨床試驗，因為替莫唑胺在成人膠質瘤患者中的治療效果是得到了肯定的，在小兒裡面效果怎麼樣呢。入組患者年齡3-22歲，新診斷高級別星形細胞瘤，KPS≥50，無神經軸傳播，共107例診斷為AA或GBM的患者入組，所有患者使用替莫唑胺同步放化療，之後輔助替莫唑胺輔助治療。結果顯示替莫唑胺使用並沒有提供生存期和無進展生存期，還是驗證了PCV方案的標準地位。

此外，印度一項單中心評估66例兒童GBM患者術後同步放化療+輔助TMZ治療回顧性研究，結果也是劣於PCV方案的。

PCV方案，一直被比較，從未被超越。

對於兒童DIPG（彌漫中線膠質瘤）的治療，近50年來都沒有革命性的進展和明顯的提高，但是我們還是看到了希望。

小兒高級別膠質瘤治療效果不好的原因是什麼，我們應該進一步探索其分子病理，兒童腦腫瘤關鍵分子標記物很多是和成人的有關，但也不盡相同，比如成人中很關鍵的IDH1就很少涉及，MGMT很少涉及。為什麼替莫唑胺在成人有效而在兒童無效，就是因為雖然兒童和成人的在病理上都是膠質瘤，但本質上是兩種腫瘤，除了IDH1、MGMT的差異之外，H3.3/3.1在兒童中高達40%，而在成人中非常少見。

有一項對於兒童GBM（膠質母細胞瘤）分子標記物與預後關係的研究，202例患兒童膠質瘤患者入組，中位隨訪16個月，通過甲基化情況分為較低疾病膠質瘤，這部分患者生存預後更好，與多形黃色星形細胞瘤類似的患者生存期是中等的，不具備這兩類甲基化特徵的，這類GBM預後最差，並將其進一步細分4個亞型，每個亞型的生存期都有差異，其中有K27M突變的患者預後最差。最終將兒童GBM分為高危組和中等因素兩大組，他們的生存期是有明顯差別的。高危因素就是：任意癌基因擴增和/或K27M突變。

K27M除了和兒童GBM有關，還和小兒DIPG有關，K27M組蛋白突變目前越來越受到重視，在WHO2016CNS病理分型新版中增加了兒童彌漫型膠質瘤的分類：彌漫型中線膠質瘤（diffuse midline glioma），其特徵性改變但就是組蛋白K27M的突變，兒童多件，少見與成人。只要有K27M突變，不管經典病理是低級別還是高級別，都被劃分為IV級。

兒童低級別膠質瘤更少一個高度異質性的腫瘤，占所有兒童中樞神經系統腫瘤的25-30%，其中最常見的是毛細胞星形細胞瘤，對兒童低級別膠質瘤研究上越來越多的顯示用MET抑制劑進一步治療還是有很好的效果的。

小結：小兒的高級別膠質瘤的治療效果目前不好，主要原因就是因為其實一類異質性極強的腫瘤，與成人高級別膠質瘤有很大差別，針對小兒高級別膠質瘤分子病理的細分，有利於腫瘤診斷及小分子藥物的使用。

KPS≥50，無神經軸傳播，共107例診斷為AA或GBM的患者入組，所有患者使用替莫唑胺同步放化療，之後輔助替莫唑胺輔助治療。結果顯示替莫唑胺使用並沒有提供生存期和無進展生存期，還是驗證了PCV方案的標準地位。

此外，印度一項單中心評估66例兒童GBM患者術後同步放化療+輔助TMZ治療回顧性研究，結果也是劣於PCV方案的。

PCV方案，一直被比較，從未被超越。

對於兒童DIPG（彌漫中線膠質瘤）的治療，近50年來都沒有革命性的進展和明顯的提高，但是我們還是看到了希望。

小兒高級別膠質瘤治療效果不好的原因是什麼，我們應該進一步探索其分子病理，兒童腦腫瘤關鍵分子標記物很多是和成人的有關，但也不盡相同，比如成人中很關鍵的IDH1就很少涉及，MGMT很少涉及。為什麼替莫唑胺在成人有效而在兒童無效，就是因為雖然兒童和成人的在病理上都是膠質瘤，但本質上是兩種腫瘤，除了IDH1、MGMT的差異之外，H3.3/3.1在兒童中高達40%，而在成人中非常少見。

有一項對於兒童GBM（膠質母細胞瘤）分子標記物與預後關係的研究，202例患兒童膠質瘤患者入組，中位隨訪16個月，通過甲基化情況分為較低疾病膠質瘤，這部分患者生存預後更好，與多形黃色星形細胞瘤類似的患者生存期是中等的，不具備這兩類甲基化特徵的，這類GBM預後最差，並將其進一步細分4個亞型，每個亞型的生存期都有差異，其中有K27M突變的患者預後最差。最終將兒童GBM分為高危組和中等因素兩大組，他們的生存期是有明顯差別的。高危因素就是：任意癌基因擴增和/或K27M突變。

K27M除了和兒童GBM有關，還和小兒DIPG有關，K27M組蛋白突變目前越來越受到重視，在WHO2016CNS病理分型新版中增加了兒童彌漫型膠質瘤的分類：彌漫型中線膠質瘤（diffuse midline glioma），其特徵性改變但就是組蛋白K27M的突變，兒童多件，少見與成人。只要有K27M突變，不管經典病理是低級別還是高級別，都被劃分為IV級。

兒童低級別膠質瘤更少一個高度異質性的腫瘤，占所有兒童中樞神經系統腫瘤的25-30%，其中最常見的是毛細胞星形細胞瘤，對兒童低級別膠質瘤研究上越來越多的顯示用MET抑制劑進一步治療還是有很好的效果的。

小結：小兒的高級別膠質瘤的治療效果目前不好，主要原因就是因為其實一類異質性極強的腫瘤，與成人高級別膠質瘤有很大差別，針對小兒高級別膠質瘤分子病理的細分，有利於腫瘤診斷及小分子藥物的使用。