減肥手術：最有效的糖尿病療法？
撰文：法蘭西斯科·魯比諾（Francesco Rubino） ，倫敦國王學院代謝和腸胃手術學院院長，
翻譯：李楨
許多臨床試驗顯示，跟飲食控制和藥物治療相比，外科手術能更快、更好地控制血糖水準，效果也更持久。
減肥手術的成功把糖尿病跟腸道聯繫起來。研究人員認為，手術可能改變了腸道激素、膽汁酸和腸道菌群，或者直接去除了病灶。
45個醫學組織都建議，把減肥手術作為2型糖尿病的標準療法。
1. 意外的發現
大約20年前，在我開始接受外科醫師培訓時，我迫切希望用一把手術刀就能治療腫瘤、膽囊結石、腹壁疝等疾病。對這些重大疾病來說，外科手術似乎是最直接的治療方案。
2型糖尿病不在此列。手術針對的是身體的單個器官，而糖尿病則是由於多個器官同時損傷，
然而，1999年夏天的一個午後，我對糖尿病的理解，以及我的事業發生了急劇的轉變。
那時，我在圖書館查閱膽胰分流手術的技術問題時，一個奇特的發現讓我著迷。這是一項針對重度肥胖患者的研究：醫生通過手術，縮短食物在患者腸道內流動的距離，並讓食物繞過營養吸收區域，
我感到非常困惑。所有教科書都講，糖尿病是一種逐漸加重、不可逆轉的慢性病，
那時正是20世紀90年代，糖尿病正在世界範圍內蔓延，並持續至今。據國際糖尿病聯盟和國際衛生組織的最新估計，全球至少有4.15億人患有糖尿病。預計到2040年，這一數字將攀升至6.5億。找出糖尿病的成因和治療手段將拯救無數人的生命。
幾個世紀以來，糖尿病都是通過食物、藥物和注射胰島素治療。人們普遍認為，糖尿病的成因是胰腺無法產生足夠多的胰島素，或者人體無法充分利用胰島素。所以，割開人體、切除部分腸道就能治療糖尿病的說法被當作癡人說夢也就不奇怪了。
20年後，當年的癡人說夢正逐漸被人認可。目前，已有多個動物試驗和超過12項有數百人參與的隨機對照人類臨床試驗探索了減肥手術治療2型糖尿病的可能性。這些研究均表明，跟其他現有治療手段相比，減少腸胃面積對治療糖尿病最有效。這還不是體重減輕的結果，因為大多數病人的血糖在術後幾周內就恢復至正常水準，明顯早於體重的顯著減輕。總體來說，大約一半患者的糖尿病在術後消失，部分患者此後數年都未復發。其他人的血糖控制能力也有顯著提高，大大減少了對胰島素和其他藥物的依賴。
2. 收集證據
我發現，早在一個世紀前，內科醫生就已經觀察到，腸胃手術可以改善糖尿病症狀。1925年，《柳葉刀》上的一篇文章講，在接受治療消化性潰瘍的腸胃手術後，患者的尿糖第二天就消失了。在20世紀50年代中期，當腸胃手術成為治療嚴重肥胖的手段後，很多研究都發現，這種手術有緩解糖尿病的效果。其中，最具里程碑意義的是東卡羅萊納大學的沃爾特·波利斯和同事做的一項研究，多達120名患者參與了試驗。他們的論文題目毫不含糊：出人意料，手術被證明是最有效的成年型糖尿病治療方法。
儘管有非常有力的證據，手術本身並沒有被看作是治療糖尿病的手段。最大的障礙就是，很多內科醫生認為，患者糖尿病病情的好轉是手術後的體重減輕帶來的好處，而不是手術本身的作用。
因為我和我的導師岡納無法獲准進行臨床試驗，所以想辦法解決這個爭論就變得重要起來。我開始轉向小鼠實驗，研究腸胃手術是否會直接影響血糖代謝，而跟體重變化無關。那時，我已經去了位於法國斯特拉斯堡，在歐洲遠端外科學院工作。我跟同事選擇患有2型糖尿病的消瘦小鼠，給它們做了十二指腸-空腸旁路（後文簡稱DJB）手術。這種手術縮短了腸道路程，但不改變胃的體積（避免機械性因素影響進食）。手術後，實驗小鼠的血糖代謝能力有所改善，與體重變化無關。
研究人員對其他動物進行了DJB手術，也證實了我們的發現。隨後，在本世紀初，人體試驗也相繼開展。在過去的數十年裡，醫學界至少開展了12項隨機臨床研究，都得到了相似的結果。其中，由我、羅馬天主教大學的傑爾特魯德·明格羅內以及其他同事進行的一項研究表明，38名糖尿病患者在手術後的5年內，超過80%的患者的病情要麼完全緩解，要麼只需服用少量藥物，或者通過飲食，或者通過運動就可以很好地控制血糖水準。克利夫蘭診所的菲力浦·肖爾和同事進行的一項研究發現，腸胃手術前，96名患者中有45%的患者需要注射胰島素，手術後5年內不需要服用藥物的患者竟達到了89%。名為瑞典肥胖受試者的大型研究也顯示，與糖尿病的標準療法相比，腸胃手術或許還能緩解糖尿病的一系列併發症，如冠心病、腦卒中，降低與糖尿病相關的死亡率。
就安全性來講，腸胃手術跟其他一些常做的手術一樣，如膽囊切除術和子宮切除術，都是低風險手術。經濟分析表明，手術費用（在美國約為2萬~2.5萬美元）在兩年內就可以節省出來——因為手術後患者無須服用糖尿病藥物，也不需要特殊的護理。
3. 熱鬧的腸道
為什麼手術的效果如此明顯？沒有人知道確切的答案。但是，人們逐漸發現，腸道在血糖的正常代謝和非正常代謝（糖尿病）中都扮演著關鍵角色，並且至少通過激素、膽汁酸、葡萄糖轉運分子、腸內菌群和神經回路這5種途徑發揮作用。
胃腸道內有一類特殊細胞，它們會在食物營養素和其他刺激的作用下釋放激素。這些激素能刺激胰腺分泌胰島素，還會影響饑餓感和飽腹感。腸胃手術縮短了食物通過這些細胞的時間，減少了接觸和刺激。同時，後段腸道能夠利用的食物變多。總的結果就是，一些激素的分泌增加，一些激素的分泌減少。
研究發現，胃旁路手術會降低血液中胃饑餓素（似乎能調節一些細胞對葡萄糖的利用）的水準，增加腸促胰島素的水準，並影響膽汁酸的分泌。除了大家熟知的促進食物消化，膽汁酸還能進入血液，在多個器官和組織內與細胞受體結合，加快細胞對脂質和葡萄糖的利用。腸胃手術能增加血液中膽汁酸的濃度，幫助細胞從血液中獲取葡萄糖。研究還表明，膽汁酸還可以阻止免疫系統的巨噬細胞在脂肪組織聚集，從而減少炎症反應和胰島素耐受，後者正是肥胖和2型糖尿病的症狀。
腸胃手術還會影響葡萄糖轉運分子的活性，後者也與糖尿病有關。在消化過程中，食物顆粒在小腸處被分解，釋放出葡萄糖分子。在轉運分子的幫助下，葡糖糖分子穿過小腸粘膜，進入血液迴圈。但是，轉運分子只有在鈉離子濃度很高的環境下才能正常發揮作用。在一部分腸胃手術中，運輸食物的小腸被“改道”，繞過了主要的鈉離子來源——膽汁和胰腺消化液。由於缺少鈉離子，葡萄糖轉運分子的活性大大減弱，病人餐後血糖峰值下降，反倒改善了血糖調節。
腸道菌群也可能與減肥手術的神奇效果有關。人的腸道內寄生著數以萬億計的微生物，其中一部分細菌幫助腸道從食物中獲取能量，並分泌化合物，減輕炎症和胰島素耐受。腸胃手術改變了胃腸道的酸鹼度，因此也會改變寄居的微生物群落。
減肥手術還有一個顯著的效果，體現在跟代謝有關的神經回路上面。其中一個神經回路，叫做迷走神經，連接著腸胃與大腦。通過迷走神經，小腸能感知到微量的食物營養，並通知大腦。緊接著，大腦就會抑制肝臟的葡萄糖生產，從而降低血糖水準。多倫多大學的托尼·拉姆和同事進行的小鼠實驗表明，腸胃繞道旁路手術會加強這類營養感知機制。
最後，還有一種可能，就是減肥手術去除了腸胃本身的胰島素抑制機制，後者功能失調或可導致糖尿病發生。首先，人體會產生一種刺激胰島素分泌的激素，叫做腸促胰島素，後者的分泌會受到其他因素制約。不然，人每次進食後，體內的腸促胰島素和胰島素飆升，就會快速清空血液中的葡萄糖。如此一來，人人都會患低血糖。真實情況是，人們在進食後並沒有因為低血糖發生昏厥，所以一定有某種機制阻止腸促胰島素的大量分泌。但是，如果這種機制太過強勢，反而會抑制人體對胰島素的回應，進而誘發2型糖尿病。我把起這種作用的物質稱作“抗腸促胰島素”。雖然還不能確定它們具體是誰，但已經有一些分子進入了我們的視野。
在齧齒動物身上，像生長激素抑制素-28、甘丙肽這樣的腸道激素會抑制胰島素分泌。我們還將發現更多這樣的物質。2013年，明格羅內和同事從糖尿病小鼠的腸道內收集了一些未知蛋白。把這些蛋白注入沒有患糖尿病的小鼠體內後，它們引起了強烈的胰島素耐受。我認為，腸胃旁路手術減少了這些抗腸促胰島素物質的數量，或者降低了腸促胰島素與它們接觸的機會，從而幫助恢復了身體的代謝平衡。
雖然我們還不知道確切的糖尿病形成機制，這些研究逐漸把源頭指向了腸胃。食物引起腸道功能紊亂這一理論，或許可以解釋，全球日益增多的高脂肪、高碳水化合物飲食，以及更多國家的糧食供應增加，可能導致了糖尿病大流行。
4. 治療糖尿病
儘管手術或許非常有效，但它卻無法成為糖尿病的大眾療法。手術需要醫院和高度專業的醫護人員，並且對每位開刀的病人都有一定風險。人們需要入侵程度更低的方法來治療糖尿病。現在，已經有了這樣一種方法：通過喉嚨和胃，把一個小型管狀套筒插入小腸。
這種方法通過隔離十二指腸，即與胃連接的那段腸道，來治療糖尿病。在十二指腸處，部分消化的食物與膽汁和胰液混合。它的化學性質被改變，接著再進入小腸。因此，十二指腸是影響下游腸道和大多數血糖控制機制的關鍵點。
在一系列實驗中，我和同事向糖尿病小鼠體內植入一根柔性矽膠管，讓營養物質繞過十二指腸。這樣，食物顆粒就不會與十二指腸內壁細胞接觸，也不會與膽汁混合。結果，小鼠的血糖調節能力大幅改善。當我們在矽膠管上開個孔，讓營養物質流出時，它對糖尿病的改善作用就打了折扣。目前，用於隔離十二指腸的柔性塑膠管已經在臨床上使用，無需手術就可以模擬腸胃旁路的效果。接受這種治療後，患者的糖尿病症狀得到了顯著改善。另外，還有一項新技術正在進行臨床試驗：醫生將頂端是球形的裝置從病人喉嚨送入十二指腸處，接著向球形頂端注入熱水，利用高溫殺死一部分與營養物質發生作用的細胞。早期試驗結果顯示，新技術對2型糖尿病效果良好。下一步研究將驗證新技術是否長期有效。
在醫學史上，手術不止一次為其他療法的發現做出了貢獻，糖尿病就是一個很好的例子。在1889年，奧斯卡·明科夫斯基切除了狗的胰腺，人為地造成了糖尿病，為日後弗雷德里克·班廷和查理斯·貝斯特在1921年發現胰島素提供了重要線索。將近一個世紀後，腸胃減肥手術的成功揭示了，胃腸道將成為開發其他糖尿病療法的重要靶標。我希望有朝一日，新的療法能夠讓糖尿病患者不再依賴胰島素注射療法。
人們普遍認為，糖尿病的成因是胰腺無法產生足夠多的胰島素，或者人體無法充分利用胰島素。所以，割開人體、切除部分腸道就能治療糖尿病的說法被當作癡人說夢也就不奇怪了。20年後，當年的癡人說夢正逐漸被人認可。目前，已有多個動物試驗和超過12項有數百人參與的隨機對照人類臨床試驗探索了減肥手術治療2型糖尿病的可能性。這些研究均表明，跟其他現有治療手段相比，減少腸胃面積對治療糖尿病最有效。這還不是體重減輕的結果，因為大多數病人的血糖在術後幾周內就恢復至正常水準，明顯早於體重的顯著減輕。總體來說，大約一半患者的糖尿病在術後消失，部分患者此後數年都未復發。其他人的血糖控制能力也有顯著提高，大大減少了對胰島素和其他藥物的依賴。
2. 收集證據
我發現，早在一個世紀前，內科醫生就已經觀察到，腸胃手術可以改善糖尿病症狀。1925年，《柳葉刀》上的一篇文章講，在接受治療消化性潰瘍的腸胃手術後，患者的尿糖第二天就消失了。在20世紀50年代中期，當腸胃手術成為治療嚴重肥胖的手段後，很多研究都發現，這種手術有緩解糖尿病的效果。其中，最具里程碑意義的是東卡羅萊納大學的沃爾特·波利斯和同事做的一項研究，多達120名患者參與了試驗。他們的論文題目毫不含糊：出人意料，手術被證明是最有效的成年型糖尿病治療方法。
儘管有非常有力的證據，手術本身並沒有被看作是治療糖尿病的手段。最大的障礙就是，很多內科醫生認為，患者糖尿病病情的好轉是手術後的體重減輕帶來的好處，而不是手術本身的作用。
因為我和我的導師岡納無法獲准進行臨床試驗，所以想辦法解決這個爭論就變得重要起來。我開始轉向小鼠實驗，研究腸胃手術是否會直接影響血糖代謝，而跟體重變化無關。那時，我已經去了位於法國斯特拉斯堡，在歐洲遠端外科學院工作。我跟同事選擇患有2型糖尿病的消瘦小鼠，給它們做了十二指腸-空腸旁路（後文簡稱DJB）手術。這種手術縮短了腸道路程，但不改變胃的體積（避免機械性因素影響進食）。手術後，實驗小鼠的血糖代謝能力有所改善，與體重變化無關。
研究人員對其他動物進行了DJB手術，也證實了我們的發現。隨後，在本世紀初，人體試驗也相繼開展。在過去的數十年裡，醫學界至少開展了12項隨機臨床研究，都得到了相似的結果。其中，由我、羅馬天主教大學的傑爾特魯德·明格羅內以及其他同事進行的一項研究表明，38名糖尿病患者在手術後的5年內，超過80%的患者的病情要麼完全緩解，要麼只需服用少量藥物，或者通過飲食，或者通過運動就可以很好地控制血糖水準。克利夫蘭診所的菲力浦·肖爾和同事進行的一項研究發現，腸胃手術前，96名患者中有45%的患者需要注射胰島素，手術後5年內不需要服用藥物的患者竟達到了89%。名為瑞典肥胖受試者的大型研究也顯示，與糖尿病的標準療法相比，腸胃手術或許還能緩解糖尿病的一系列併發症，如冠心病、腦卒中，降低與糖尿病相關的死亡率。
就安全性來講，腸胃手術跟其他一些常做的手術一樣，如膽囊切除術和子宮切除術，都是低風險手術。經濟分析表明，手術費用（在美國約為2萬~2.5萬美元）在兩年內就可以節省出來——因為手術後患者無須服用糖尿病藥物，也不需要特殊的護理。
3. 熱鬧的腸道
為什麼手術的效果如此明顯？沒有人知道確切的答案。但是，人們逐漸發現，腸道在血糖的正常代謝和非正常代謝（糖尿病）中都扮演著關鍵角色，並且至少通過激素、膽汁酸、葡萄糖轉運分子、腸內菌群和神經回路這5種途徑發揮作用。
胃腸道內有一類特殊細胞，它們會在食物營養素和其他刺激的作用下釋放激素。這些激素能刺激胰腺分泌胰島素，還會影響饑餓感和飽腹感。腸胃手術縮短了食物通過這些細胞的時間，減少了接觸和刺激。同時，後段腸道能夠利用的食物變多。總的結果就是，一些激素的分泌增加，一些激素的分泌減少。
研究發現，胃旁路手術會降低血液中胃饑餓素（似乎能調節一些細胞對葡萄糖的利用）的水準，增加腸促胰島素的水準，並影響膽汁酸的分泌。除了大家熟知的促進食物消化，膽汁酸還能進入血液，在多個器官和組織內與細胞受體結合，加快細胞對脂質和葡萄糖的利用。腸胃手術能增加血液中膽汁酸的濃度，幫助細胞從血液中獲取葡萄糖。研究還表明，膽汁酸還可以阻止免疫系統的巨噬細胞在脂肪組織聚集，從而減少炎症反應和胰島素耐受，後者正是肥胖和2型糖尿病的症狀。
腸胃手術還會影響葡萄糖轉運分子的活性，後者也與糖尿病有關。在消化過程中，食物顆粒在小腸處被分解，釋放出葡萄糖分子。在轉運分子的幫助下，葡糖糖分子穿過小腸粘膜，進入血液迴圈。但是，轉運分子只有在鈉離子濃度很高的環境下才能正常發揮作用。在一部分腸胃手術中，運輸食物的小腸被“改道”，繞過了主要的鈉離子來源——膽汁和胰腺消化液。由於缺少鈉離子，葡萄糖轉運分子的活性大大減弱，病人餐後血糖峰值下降，反倒改善了血糖調節。
腸道菌群也可能與減肥手術的神奇效果有關。人的腸道內寄生著數以萬億計的微生物，其中一部分細菌幫助腸道從食物中獲取能量，並分泌化合物，減輕炎症和胰島素耐受。腸胃手術改變了胃腸道的酸鹼度，因此也會改變寄居的微生物群落。
減肥手術還有一個顯著的效果，體現在跟代謝有關的神經回路上面。其中一個神經回路，叫做迷走神經，連接著腸胃與大腦。通過迷走神經，小腸能感知到微量的食物營養，並通知大腦。緊接著，大腦就會抑制肝臟的葡萄糖生產，從而降低血糖水準。多倫多大學的托尼·拉姆和同事進行的小鼠實驗表明，腸胃繞道旁路手術會加強這類營養感知機制。
最後，還有一種可能，就是減肥手術去除了腸胃本身的胰島素抑制機制，後者功能失調或可導致糖尿病發生。首先，人體會產生一種刺激胰島素分泌的激素，叫做腸促胰島素，後者的分泌會受到其他因素制約。不然，人每次進食後，體內的腸促胰島素和胰島素飆升，就會快速清空血液中的葡萄糖。如此一來，人人都會患低血糖。真實情況是，人們在進食後並沒有因為低血糖發生昏厥，所以一定有某種機制阻止腸促胰島素的大量分泌。但是，如果這種機制太過強勢，反而會抑制人體對胰島素的回應，進而誘發2型糖尿病。我把起這種作用的物質稱作“抗腸促胰島素”。雖然還不能確定它們具體是誰，但已經有一些分子進入了我們的視野。
在齧齒動物身上，像生長激素抑制素-28、甘丙肽這樣的腸道激素會抑制胰島素分泌。我們還將發現更多這樣的物質。2013年，明格羅內和同事從糖尿病小鼠的腸道內收集了一些未知蛋白。把這些蛋白注入沒有患糖尿病的小鼠體內後，它們引起了強烈的胰島素耐受。我認為，腸胃旁路手術減少了這些抗腸促胰島素物質的數量，或者降低了腸促胰島素與它們接觸的機會，從而幫助恢復了身體的代謝平衡。
雖然我們還不知道確切的糖尿病形成機制，這些研究逐漸把源頭指向了腸胃。食物引起腸道功能紊亂這一理論，或許可以解釋，全球日益增多的高脂肪、高碳水化合物飲食，以及更多國家的糧食供應增加，可能導致了糖尿病大流行。
4. 治療糖尿病
儘管手術或許非常有效，但它卻無法成為糖尿病的大眾療法。手術需要醫院和高度專業的醫護人員，並且對每位開刀的病人都有一定風險。人們需要入侵程度更低的方法來治療糖尿病。現在，已經有了這樣一種方法：通過喉嚨和胃，把一個小型管狀套筒插入小腸。
這種方法通過隔離十二指腸，即與胃連接的那段腸道，來治療糖尿病。在十二指腸處，部分消化的食物與膽汁和胰液混合。它的化學性質被改變，接著再進入小腸。因此，十二指腸是影響下游腸道和大多數血糖控制機制的關鍵點。
在一系列實驗中，我和同事向糖尿病小鼠體內植入一根柔性矽膠管，讓營養物質繞過十二指腸。這樣，食物顆粒就不會與十二指腸內壁細胞接觸，也不會與膽汁混合。結果，小鼠的血糖調節能力大幅改善。當我們在矽膠管上開個孔，讓營養物質流出時，它對糖尿病的改善作用就打了折扣。目前，用於隔離十二指腸的柔性塑膠管已經在臨床上使用，無需手術就可以模擬腸胃旁路的效果。接受這種治療後，患者的糖尿病症狀得到了顯著改善。另外，還有一項新技術正在進行臨床試驗：醫生將頂端是球形的裝置從病人喉嚨送入十二指腸處，接著向球形頂端注入熱水，利用高溫殺死一部分與營養物質發生作用的細胞。早期試驗結果顯示，新技術對2型糖尿病效果良好。下一步研究將驗證新技術是否長期有效。
在醫學史上，手術不止一次為其他療法的發現做出了貢獻，糖尿病就是一個很好的例子。在1889年，奧斯卡·明科夫斯基切除了狗的胰腺，人為地造成了糖尿病，為日後弗雷德里克·班廷和查理斯·貝斯特在1921年發現胰島素提供了重要線索。將近一個世紀後，腸胃減肥手術的成功揭示了，胃腸道將成為開發其他糖尿病療法的重要靶標。我希望有朝一日，新的療法能夠讓糖尿病患者不再依賴胰島素注射療法。