作為聯盟現役第一人，詹姆斯在職業生涯中似乎並未遇到過真正的對手，
但是有一道坎卻是他始終邁不過去的，這道坎就是聖安東尼奧馬刺隊。自從進入聯盟後，詹姆斯就屢屢遭到馬刺的阻擊，如果不是馬刺，那麼詹姆斯早在2007年或許就可以贏得總冠軍。雖然如今鄧肯退役，派克、吉諾比利相繼老去，但是詹姆斯卻始終避不開這個他職業生涯裡的最大宿敵。
詹姆斯職業生涯對陣馬刺的戰績只有18勝23負（常規賽加季後賽），這是他職業生涯對陣所有球隊戰績最差的。對於波波維奇，詹姆斯很早以前就表達了敬意並讚賞有加，“這（波波維奇擔任美國男籃主帥）影響了很多事，我已經說過類似的話，他是籃球比賽的偉大指揮家。”詹姆斯說道。而當波波維奇接過美國隊教鞭時，
詹姆斯更是表態願意為他效力，此外他更是稱讚波波維奇為“教父”。雖然波波維奇之前還稱讚說，“我非常開心看到詹姆斯的進步，現在的他已經成為了真正的‘皇帝’。”但是到了球場上，作為對手的波波維奇並不會給詹姆斯留面子。
74分是詹姆斯入主騎士14年以來與馬刺交戰當中的最低得分，這樣的慘敗對於騎士來說簡直就是極大的恥辱。“我們在場上一直都各種掙扎，你完全不會想再跟這樣的球隊再打一回。馬刺根本就像是一台運作優良的石油機器，他們的所作所為讓你完全就沒法發揮出好的狀態來。
”詹姆斯感歎道。作為聯盟限制詹姆斯最好的球員，如今的倫納德儼然成為了詹姆斯最大的宿敵，兩人至今在常規賽8次交手，倫納德5勝3負。前三次交手，倫納德得分只有12分、11分和12分。但之後三場，倫納德的得分分別是24分、20分和24分。本賽季兩人第一次交手時，倫納德轟下41分，此次交手他又砍下了25分。對於再一次擊敗詹姆斯以及橫掃騎士，萊昂納德輕描淡寫說：“這並不意味著什麼，
這不意味著我們能奪冠，甚至不意味著我們能進入總決賽。今晚我們表現很棒，就像我說的，開場我們就打出了侵略性，將油門踩到底狂奔。希望我們能夠保持這股勢頭，將這股勢頭帶到下一場比賽。”
當人們都在談論騎士和勇士的第三次總決賽會面時，馬刺正在悄然無聲的儲備著自己的實力。本賽季面對勇士，馬刺尚無敗績，而且在最新的奪冠賠率中，馬刺已然超越騎士和勇士。雖然騎士在本賽季的三分球功力大漲，但是聯盟三分球最准的球隊卻是以防守著稱的馬刺隊。一向注重防守的波波維奇不喜歡三分球是聯盟出了名的，而在之前的採訪中，波波維奇更是諷刺現在聯盟過於喜愛投三分球。“我一直都在等待四分球與五分球的出現。”波波維奇笑著說道。“這就像一個大笑話一樣，到了最後，你就沒法把這項運動稱為籃球了，而是會設法把這項運動冠以其他的名字，比如電子遊戲什麼的。”只不過雖然他鄙視聯盟裡如今狂投三分的風潮，但是馬刺卻是聯盟裡三分球命中率最高的球隊，他們的三分命中率達到39.3%，全聯盟第一。
到了季後賽，防守就變成了第一位，都說防守才能贏得總冠軍，而這一點恰好是馬刺最擅長的。本賽季，馬刺場均只讓對手得到98.4分，排名聯盟第二，而騎士場均讓對手得到106.9分，排名聯盟第22位。
對於詹姆斯來講，馬刺是他最大的苦主。職業生涯，三次在總決賽面對馬刺，然而有兩次都是慘敗告終。2007年面對馬刺時，為了激勵自己，詹姆斯將自己在常規賽暴扣鄧肯的照片貼在更衣室裡激勵自己，結果騎士4-0被橫掃，鄧肯只留給了他一句“未來是你的”。2013年和2014年，詹姆斯連續兩次面對馬刺隊，雖然2013年以4-3險勝奪冠，但是2014年馬刺又送給詹姆斯一個4-1。命運總是離奇的相同，面對馬刺，詹姆斯依然無法逃避宿命。
馬刺正在悄然無聲的儲備著自己的實力。本賽季面對勇士，馬刺尚無敗績，而且在最新的奪冠賠率中，馬刺已然超越騎士和勇士。雖然騎士在本賽季的三分球功力大漲，但是聯盟三分球最准的球隊卻是以防守著稱的馬刺隊。一向注重防守的波波維奇不喜歡三分球是聯盟出了名的，而在之前的採訪中，波波維奇更是諷刺現在聯盟過於喜愛投三分球。“我一直都在等待四分球與五分球的出現。”波波維奇笑著說道。“這就像一個大笑話一樣，到了最後，你就沒法把這項運動稱為籃球了，而是會設法把這項運動冠以其他的名字，比如電子遊戲什麼的。”只不過雖然他鄙視聯盟裡如今狂投三分的風潮，但是馬刺卻是聯盟裡三分球命中率最高的球隊，他們的三分命中率達到39.3%，全聯盟第一。
到了季後賽，防守就變成了第一位，都說防守才能贏得總冠軍，而這一點恰好是馬刺最擅長的。本賽季，馬刺場均只讓對手得到98.4分，排名聯盟第二，而騎士場均讓對手得到106.9分，排名聯盟第22位。
對於詹姆斯來講，馬刺是他最大的苦主。職業生涯，三次在總決賽面對馬刺，然而有兩次都是慘敗告終。2007年面對馬刺時，為了激勵自己，詹姆斯將自己在常規賽暴扣鄧肯的照片貼在更衣室裡激勵自己，結果騎士4-0被橫掃，鄧肯只留給了他一句“未來是你的”。2013年和2014年，詹姆斯連續兩次面對馬刺隊，雖然2013年以4-3險勝奪冠，但是2014年馬刺又送給詹姆斯一個4-1。命運總是離奇的相同，面對馬刺，詹姆斯依然無法逃避宿命。