乳腺癌治療的新技術誕生
今天是2017年10月4日
農曆八月十五
醫麥客：祝大家中秋節快樂
2017年10月4日/醫麥客 eMedClub/--來自美國西雅圖的消息，10月2日，納斯達克上市公司Atossa Genetics宣佈即將推出針對實體瘤乳腺癌的CAR-T療法。
Atossa Genetics是一家為乳腺癌和其他乳腺疾病開發新型治療和遞送方法的臨床階段製藥公司，
1 獨有的微導管TRAP CAR-T技術
Atossa公司的新穎方法是使用其獨有的微導管技術，通過潛在的毛細血管(簡稱TRAP)傳遞已被遺傳修飾的針對侵襲性乳腺癌細胞的T細胞。
乳腺癌臨床試驗中乳☆禁☆頭狀毛細血管（TRAP）的遞送方式經過證明，
將T細胞從患者中取出並進行修飾，使得它們表達對患者特定乳腺癌特異性的受體。然後，可以使用微導管將T細胞導入乳☆禁☆房的天然導管中，從而識別並殺死癌細胞。
Atossa認為這種方法有幾個潛在的優點：
通過限制T細胞的全身暴露以降低細胞毒性；
通過將T細胞與正在經歷惡性轉化的導管上皮細胞直接接觸來提高CAR-T細胞治療的功效；
通過遷移癌細胞所採取的相同途徑的CAR-T細胞的淋巴遷移，潛在地將其細胞毒作用擴展到局部淋巴系統，這可能會限制腫瘤細胞傳播。
Steven Quay博士
Atossa首席執行官Steven Quay博士說：“CAR-T細胞療法已經表現出針對其他形式的癌症，
TRAP CAR-T可以稱為乳腺癌適應性T細胞治療的新方法，這為乳腺癌的治療提供新的策略，並且可能特別適合致命性乳腺癌，例如三陰乳腺癌。目前TRAP CAR-T技術正在申報國際專利，我們計畫通過與世界各地領先的科學家，機構和組織繼續開展合作研發，
Quay博士補充道：“動物和人類的多項研究表明，TRAP，導管內途徑可以傳遞一些治療藥物，同樣適用於CAR-T細胞。”
提示：Atossa的方法在研發階段，尚未得到FDA或任何其他監管機構的上市批准。在商業化之前，需要進行臨床前研究和證明安全性和有效性以及其他方面的臨床研究以及監管批准。
2 獨有的微導管TRAP CAR-T技術
Atossa Genetics是一家臨床階段的製藥公司，
2015年12月份，公司宣佈FDA已接受其治療原位管癌或乳癌藥物Fulvestrant的IND申請，正在準備展開開放性、非隨機的2期臨床研究，評估藥代與安全性。Fulvestrant利用Actossa專利性微導管技術于患者病灶處滴注。
3 實體瘤CAR-T療法面臨的挑戰
脫靶導致的安全性
不同於CD19僅表達於B細胞，實體瘤相瘤抗原往往不僅表達於腫瘤組織，在正常組可有低水準的表達，部分抗原甚至還有維持常生理功能的作用。因此，儘管現行CAR-T療採用了階梯式劑量爬升的輸注方式，盡可能控制不良事件（adverse event，AE）的發生，但不良反應依然存在，其中最為突出的是脫靶效應（on-targ mor effects）。CAR-T細胞在清除表達相應腫瘤細胞同時，也可能攻擊表達相同抗原的組織。
腫瘤特異性靶點的選擇
靶點的選擇是實體腫瘤CAR-T治療的另外一個挑戰。B細胞血液惡性腫瘤中CD19的表達幾100%，然而異質性是實體腫瘤更為突出的特點。這也意味著即使是同一位患者同一個部位的腫瘤都可能表達不一樣的腫瘤相關性抗原。如果只用一種單靶點的CAR-T細胞治腫瘤，那麼理論上實體瘤高度異質性的特點必然會導致復發或無法根除。
CAR-T細胞的體內歸巢與活化維持
將細胞歸巢至腫瘤局部並且活化增殖是CAR-T細胞治療起效的關鍵步驟。只有從外周血遷移至腫瘤部位的CAR-T細胞才有機會殺傷腫瘤。因此，有學者正在通過動物模型研究試圖改變CAR-T本身的一些特性來增強細胞遷移至腫瘤的能力和效率。當然，CAR-T修飾性研究需要謹慎地開展大量安全性評估。
4 實體瘤CAR-T療法的近期進展盤點
胰腺癌：賓大與諾華合作的meso-CAR T
在2015年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，諾華和賓大公佈了公佈了他們合作開發的CAR-T藥物CARTmeso（原名MesoCART），這是CAR T細胞首次在實體腫瘤—胰腺癌治療上的突破，這項研究克服了實體瘤的第一個難關。
費城賓夕法尼亞大學的研究者們成功的製造了抵抗胰腺癌的適合的CAR T-細胞，並輸入給6位有難治性疾病的患者，成功的使其中一位患者的一些轉移灶消失了。4位患者發生了疾病進展，2位疾病穩定，分別持續3.7個月和5.3個月。研究還對4位患者的腫瘤代謝活性進行了觀察。發現特化適應的T細胞，即 CARTmeso細胞（針對特異性抗原Mesothelin），可轉移至患者的腫瘤位點。
該研究的主導者、賓夕法尼亞大學的醫學副教授Gregory L. Beatty, MD, PhD表示，製作針對胰腺癌的CARTmeso細胞是可行和安全的。臨床放療等治療雖然具有抗腫瘤活性，但是都很短暫。”
他說道，光有CAR技術是不夠的，需要聯合治療以加強CARTmeso細胞的有效性及持續時間。研究人員發現幾乎所有胰腺癌組織都過度表達間皮素（mesothelin），一種間皮細胞上常見的膜結合型蛋白。在此基礎上，Beatty醫生和其同事研發出第二代CAR—間皮素特異性嵌合抗原受體（CARTmeso）。
CARTmeso是諾華針對實體瘤推出的第一個產品，靶點間皮素是一種細胞表面的糖蛋白，表達于正常胸膜、心包和腹膜的間皮細胞上，高表達於多種腫瘤組織，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌等。儘管公佈的一期臨床試驗初步結果多少有些讓人失望，但是這也是CAR T細胞首次在實體腫瘤—胰腺癌治療上的突破。
胰腺癌：Celyad公司的NKR-2-CAR T
比利時的Celyad公司早前宣佈其創新CAR-T NKR-2療法在實體瘤中療效的THINK臨床1b 期試驗招募到了第一名胰腺癌患者。
CAR-T NKR-2療法也是一種CAR-T細胞療法，但是與通常的CAR-T細胞療法不同的是這些T細胞中表達的CAR不含有識別腫瘤表面抗原的抗體片段，而是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。NKG2D受體的配體在正常細胞中不表達或者表達量非常少，但是當細胞受到感染或者發生癌變時，這些配體的表達量會大幅度上升。CAR-T NKR-2細胞中表達的CAR將NKG2D受體與CD3ζ融合，導致當NKG2D受體與它的配體結合時會啟動T細胞。
由於NKG2D受體識別的配體種類廣泛，CAR-T NKR-2細胞療法的安全性是一個需要驗證的重要問題。Celyad公司去年結束的臨床I期試驗結果表明CAR-T NKR-2細胞療法在治療AML和MM患者時表現出良好的安全性和耐受性。
2017年3月，醫麥客報導了Celyad宣佈FDA批准其在美國開展“THINK”臨床試驗。這項名為“THINK”的NKR-2 CAR-T臨床試驗主要包含7種適應症：5種實體瘤（結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌以及胰腺癌）和2種惡性血液瘤（急性髓系白血病以及多發性骨髓瘤）。
胰腺癌：Bellicum公司的PSCA-CAR T
2017年2月，Bellicum Pharmaceuticals公司旗下CAR-T細胞療法BPX-601已經進入I期臨床治療，目前為止，已有四名患者參加了BPX-601試驗，臨床招募工作正在繼續。BPX-601療法CAR序列針對的是前列腺幹細胞抗原（PSCA）。
前列腺幹細胞抗原（PSCA）是由人體自然產生的一種蛋白質編碼基因，研究發現它確實與胰腺癌有關係。該試驗的主要研究者Carlos Becerra博士說：“這是一種在前列腺癌中最初被鑒定為腫瘤抗原的細胞表面上發現的一種蛋白質，但隨後的研究顯示出PSCA在其他癌症包括胰腺癌的上調。實際上，60％到80％的胰腺癌都表達PSCA。
參與者必須是具有不可切除胰腺癌的成年人，其腫瘤必須對PSCA的表達測試為陽性。患者可能在手術後或化療或治療期間經歷疾病進展，或者他們可能拒絕了標準治療。但是他們必須具有足夠的器官功能和超過12周的預期壽命，作為結果評估的一部分，將會對患者進行長達兩年的隨訪。
這項名為“BP-012”的I期臨床試驗（ClinicalTrail.org 註冊號：NCT02744287）在位於達拉斯的貝勒大學醫學中心進行，是一項開放的非隨機性劑量研究試驗，主要是為了在30名不可手術切除的胰腺癌患者身上評估BPX-601聯合Rimiducid治療的安全性以及有效性（由Bellicum開發的Rimiducid旨在觸發患者BPX-601患者的T細胞活化和增殖。它有助於控制治療的活動和效力，是由人為施用于患者的，從而成為了治療性T細胞免疫活性的一套“開關”）。試驗將獲得BPX-601的安全使用劑量、Rimiducid的安全注射劑量以及單次Rimiducid注射後CAR-T細胞隨著時間推移的持續狀態。
膠質母細胞瘤：賓大與諾華合作的EGFRvIII-CAR T
賓夕法尼亞大學和諾華醫學研究所合作開發了靶向EGFRvIII的自體CAR-T治療方式。在最新的一項臨床試驗中（NCT02209376），基因改造後的“hunter”T細胞成功地遷移並滲入到一種被稱為膠質母細胞瘤（GBM）的致命腦部腫瘤。
該研究是由賓夕法尼亞大學的研究人員負責進行的一項首例人體試驗，針對膠質母細胞瘤（GBM）的CAR-T療法成功地跨越了血腦屏障到達腦部的腫瘤，同時也顯示出了該療法的安全性，並且在GBM細胞中，其表皮生長因數變體III（EGFRvIII）腫瘤靶標的水準顯著降低。除此之外，該研究還發現，患者中EGFRvIII表達的廣泛變化，再加上CAR-T細胞輸注時引起的腫瘤免疫抑制效應被啟動，這些可能是實體瘤臨床應用方面代表性的障礙。
該研究小組由首席研究員Donald M. O'Rourke博士（賓夕法尼亞州神經外科副教授）和Marcela Maus博士共同領導，結果表明CART-EGFRvIII細胞具有可接受的安全性，可以跨越血腦屏障，浸潤腫瘤，並且能夠引起免疫應答，從而使得GBM細胞中EGFRvIII腫瘤抗原的減少。
肝癌：Eureka公司的AFP-CAR T
2017年6月，Eureka和合作夥伴MSKCC（MemorialSloan Kettering Cancer Center，紀念斯隆凱特琳癌症中心）共同在《Clinical Investigation》雜誌上上發表了一項研究，表明其TCR-mimicking（TCRm）抗體可以識別和殺死小鼠模型內表達腫瘤胞內抗原PRAME的癌細胞。（注：Eureka研發的針對胞內抗原 peptide/MHC複合體靶點的治療性抗體，在業界也被稱為TCR-mimicking抗體，TCRm抗體或TCR樣抗體）
雖然大多數以胞內抗原為靶點的方法都涉及到可穿透細胞的化合物，但是TCRm是從細胞外部起作用。其技術原理概括如下：Eureka專有抗體技術開發平臺通過靶向MHC／免疫肽段複合物來發現識別腫瘤細胞內的特異性抗原。這些抗體因而能有效識別癌細胞內的特異蛋白質，然後調動免疫系統攻擊相關腫瘤細胞。
隨後，優瑞科生物技術公司與位於美國南加州的世界著名癌症研究和治療中心City of Hope (以下簡稱希望之城) 達成協議, 開展一項名為ET1402L1-CAR的開放標籤，劑量爬坡的嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）臨床一期試驗。這項CAR-T療法針對的是作為肝癌主要類型的肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma, HCC)。ET1402L1是從優瑞科專有的E-ALPHA™ 噬菌體展示平臺篩選出來的人源抗體，該抗體選擇性地靶向甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）高表達的肝癌細胞。
5 結語
CAR-T細胞療法在血液腫瘤中大放異彩，讓全球的癌症研究者紛紛投入到新技術的研發中，特別針對實體腫瘤來說，需要突破的地方還有很多。如何應對實體瘤面臨的挑戰，如何在特定的實體瘤上應用新的技術，例如本文提到的微導管技術，將成為CAR-T細胞療法下半場競爭的焦點。我們希望有更多的實體瘤臨床進展，醫麥客也會持續的跟蹤報導實體瘤CAR-T的最新進展，歡迎本領域的科學家，學者和同行給我們提供最新的素材資料。祝大家國慶中秋雙節快樂。
參考出處：
http://ir.atossagenetics.com/press-releases/detail/824/atossa-genetics-announces-chimeric-antigen-receptor
http://html.rhhz.net/ZGZLLC/html/2017-9-2.htm（韓為東等“CAR-T細胞治療實體瘤的挑戰與思考”）
http://www.medscape.com/viewarticle/846702#vp_2
http://www.pressreleasepoint.com/celyad-announces-registration-first-pancreatic-cancer-patient-its-car-t-nkr-2think-trial-belgium
http://www.curetoday.com/publications/cure/2017/gi-special-issue/car-t-cell-therapy-being-tested-in-pancreatic-cancer?p=2
http://www.businesswire.com/news/home/20170607005051/en/Eureka-Therapeutics-City-Hope-Announce-Agreement-Conduct
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Fulvestrant利用Actossa專利性微導管技術于患者病灶處滴注。3 實體瘤CAR-T療法面臨的挑戰
脫靶導致的安全性
不同於CD19僅表達於B細胞，實體瘤相瘤抗原往往不僅表達於腫瘤組織，在正常組可有低水準的表達，部分抗原甚至還有維持常生理功能的作用。因此，儘管現行CAR-T療採用了階梯式劑量爬升的輸注方式，盡可能控制不良事件（adverse event，AE）的發生，但不良反應依然存在，其中最為突出的是脫靶效應（on-targ mor effects）。CAR-T細胞在清除表達相應腫瘤細胞同時，也可能攻擊表達相同抗原的組織。
腫瘤特異性靶點的選擇
靶點的選擇是實體腫瘤CAR-T治療的另外一個挑戰。B細胞血液惡性腫瘤中CD19的表達幾100%，然而異質性是實體腫瘤更為突出的特點。這也意味著即使是同一位患者同一個部位的腫瘤都可能表達不一樣的腫瘤相關性抗原。如果只用一種單靶點的CAR-T細胞治腫瘤，那麼理論上實體瘤高度異質性的特點必然會導致復發或無法根除。
CAR-T細胞的體內歸巢與活化維持
將細胞歸巢至腫瘤局部並且活化增殖是CAR-T細胞治療起效的關鍵步驟。只有從外周血遷移至腫瘤部位的CAR-T細胞才有機會殺傷腫瘤。因此，有學者正在通過動物模型研究試圖改變CAR-T本身的一些特性來增強細胞遷移至腫瘤的能力和效率。當然，CAR-T修飾性研究需要謹慎地開展大量安全性評估。
4 實體瘤CAR-T療法的近期進展盤點
胰腺癌：賓大與諾華合作的meso-CAR T
在2015年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，諾華和賓大公佈了公佈了他們合作開發的CAR-T藥物CARTmeso（原名MesoCART），這是CAR T細胞首次在實體腫瘤—胰腺癌治療上的突破，這項研究克服了實體瘤的第一個難關。
費城賓夕法尼亞大學的研究者們成功的製造了抵抗胰腺癌的適合的CAR T-細胞，並輸入給6位有難治性疾病的患者，成功的使其中一位患者的一些轉移灶消失了。4位患者發生了疾病進展，2位疾病穩定，分別持續3.7個月和5.3個月。研究還對4位患者的腫瘤代謝活性進行了觀察。發現特化適應的T細胞，即 CARTmeso細胞（針對特異性抗原Mesothelin），可轉移至患者的腫瘤位點。
該研究的主導者、賓夕法尼亞大學的醫學副教授Gregory L. Beatty, MD, PhD表示，製作針對胰腺癌的CARTmeso細胞是可行和安全的。臨床放療等治療雖然具有抗腫瘤活性，但是都很短暫。”
他說道，光有CAR技術是不夠的，需要聯合治療以加強CARTmeso細胞的有效性及持續時間。研究人員發現幾乎所有胰腺癌組織都過度表達間皮素（mesothelin），一種間皮細胞上常見的膜結合型蛋白。在此基礎上，Beatty醫生和其同事研發出第二代CAR—間皮素特異性嵌合抗原受體（CARTmeso）。
CARTmeso是諾華針對實體瘤推出的第一個產品，靶點間皮素是一種細胞表面的糖蛋白，表達于正常胸膜、心包和腹膜的間皮細胞上，高表達於多種腫瘤組織，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌等。儘管公佈的一期臨床試驗初步結果多少有些讓人失望，但是這也是CAR T細胞首次在實體腫瘤—胰腺癌治療上的突破。
胰腺癌：Celyad公司的NKR-2-CAR T
比利時的Celyad公司早前宣佈其創新CAR-T NKR-2療法在實體瘤中療效的THINK臨床1b 期試驗招募到了第一名胰腺癌患者。
CAR-T NKR-2療法也是一種CAR-T細胞療法，但是與通常的CAR-T細胞療法不同的是這些T細胞中表達的CAR不含有識別腫瘤表面抗原的抗體片段，而是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。NKG2D受體的配體在正常細胞中不表達或者表達量非常少，但是當細胞受到感染或者發生癌變時，這些配體的表達量會大幅度上升。CAR-T NKR-2細胞中表達的CAR將NKG2D受體與CD3ζ融合，導致當NKG2D受體與它的配體結合時會啟動T細胞。
由於NKG2D受體識別的配體種類廣泛，CAR-T NKR-2細胞療法的安全性是一個需要驗證的重要問題。Celyad公司去年結束的臨床I期試驗結果表明CAR-T NKR-2細胞療法在治療AML和MM患者時表現出良好的安全性和耐受性。
2017年3月，醫麥客報導了Celyad宣佈FDA批准其在美國開展“THINK”臨床試驗。這項名為“THINK”的NKR-2 CAR-T臨床試驗主要包含7種適應症：5種實體瘤（結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌以及胰腺癌）和2種惡性血液瘤（急性髓系白血病以及多發性骨髓瘤）。
胰腺癌：Bellicum公司的PSCA-CAR T
2017年2月，Bellicum Pharmaceuticals公司旗下CAR-T細胞療法BPX-601已經進入I期臨床治療，目前為止，已有四名患者參加了BPX-601試驗，臨床招募工作正在繼續。BPX-601療法CAR序列針對的是前列腺幹細胞抗原（PSCA）。
前列腺幹細胞抗原（PSCA）是由人體自然產生的一種蛋白質編碼基因，研究發現它確實與胰腺癌有關係。該試驗的主要研究者Carlos Becerra博士說：“這是一種在前列腺癌中最初被鑒定為腫瘤抗原的細胞表面上發現的一種蛋白質，但隨後的研究顯示出PSCA在其他癌症包括胰腺癌的上調。實際上，60％到80％的胰腺癌都表達PSCA。
參與者必須是具有不可切除胰腺癌的成年人，其腫瘤必須對PSCA的表達測試為陽性。患者可能在手術後或化療或治療期間經歷疾病進展，或者他們可能拒絕了標準治療。但是他們必須具有足夠的器官功能和超過12周的預期壽命，作為結果評估的一部分，將會對患者進行長達兩年的隨訪。
這項名為“BP-012”的I期臨床試驗（ClinicalTrail.org 註冊號：NCT02744287）在位於達拉斯的貝勒大學醫學中心進行，是一項開放的非隨機性劑量研究試驗，主要是為了在30名不可手術切除的胰腺癌患者身上評估BPX-601聯合Rimiducid治療的安全性以及有效性（由Bellicum開發的Rimiducid旨在觸發患者BPX-601患者的T細胞活化和增殖。它有助於控制治療的活動和效力，是由人為施用于患者的，從而成為了治療性T細胞免疫活性的一套“開關”）。試驗將獲得BPX-601的安全使用劑量、Rimiducid的安全注射劑量以及單次Rimiducid注射後CAR-T細胞隨著時間推移的持續狀態。
膠質母細胞瘤：賓大與諾華合作的EGFRvIII-CAR T
賓夕法尼亞大學和諾華醫學研究所合作開發了靶向EGFRvIII的自體CAR-T治療方式。在最新的一項臨床試驗中（NCT02209376），基因改造後的“hunter”T細胞成功地遷移並滲入到一種被稱為膠質母細胞瘤（GBM）的致命腦部腫瘤。
該研究是由賓夕法尼亞大學的研究人員負責進行的一項首例人體試驗，針對膠質母細胞瘤（GBM）的CAR-T療法成功地跨越了血腦屏障到達腦部的腫瘤，同時也顯示出了該療法的安全性，並且在GBM細胞中，其表皮生長因數變體III（EGFRvIII）腫瘤靶標的水準顯著降低。除此之外，該研究還發現，患者中EGFRvIII表達的廣泛變化，再加上CAR-T細胞輸注時引起的腫瘤免疫抑制效應被啟動，這些可能是實體瘤臨床應用方面代表性的障礙。
該研究小組由首席研究員Donald M. O'Rourke博士（賓夕法尼亞州神經外科副教授）和Marcela Maus博士共同領導，結果表明CART-EGFRvIII細胞具有可接受的安全性，可以跨越血腦屏障，浸潤腫瘤，並且能夠引起免疫應答，從而使得GBM細胞中EGFRvIII腫瘤抗原的減少。
肝癌：Eureka公司的AFP-CAR T
2017年6月，Eureka和合作夥伴MSKCC（MemorialSloan Kettering Cancer Center，紀念斯隆凱特琳癌症中心）共同在《Clinical Investigation》雜誌上上發表了一項研究，表明其TCR-mimicking（TCRm）抗體可以識別和殺死小鼠模型內表達腫瘤胞內抗原PRAME的癌細胞。（注：Eureka研發的針對胞內抗原 peptide/MHC複合體靶點的治療性抗體，在業界也被稱為TCR-mimicking抗體，TCRm抗體或TCR樣抗體）
雖然大多數以胞內抗原為靶點的方法都涉及到可穿透細胞的化合物，但是TCRm是從細胞外部起作用。其技術原理概括如下：Eureka專有抗體技術開發平臺通過靶向MHC／免疫肽段複合物來發現識別腫瘤細胞內的特異性抗原。這些抗體因而能有效識別癌細胞內的特異蛋白質，然後調動免疫系統攻擊相關腫瘤細胞。
隨後，優瑞科生物技術公司與位於美國南加州的世界著名癌症研究和治療中心City of Hope (以下簡稱希望之城) 達成協議, 開展一項名為ET1402L1-CAR的開放標籤，劑量爬坡的嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）臨床一期試驗。這項CAR-T療法針對的是作為肝癌主要類型的肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma, HCC)。ET1402L1是從優瑞科專有的E-ALPHA™ 噬菌體展示平臺篩選出來的人源抗體，該抗體選擇性地靶向甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）高表達的肝癌細胞。
5 結語
CAR-T細胞療法在血液腫瘤中大放異彩，讓全球的癌症研究者紛紛投入到新技術的研發中，特別針對實體腫瘤來說，需要突破的地方還有很多。如何應對實體瘤面臨的挑戰，如何在特定的實體瘤上應用新的技術，例如本文提到的微導管技術，將成為CAR-T細胞療法下半場競爭的焦點。我們希望有更多的實體瘤臨床進展，醫麥客也會持續的跟蹤報導實體瘤CAR-T的最新進展，歡迎本領域的科學家，學者和同行給我們提供最新的素材資料。祝大家國慶中秋雙節快樂。
參考出處：
http://ir.atossagenetics.com/press-releases/detail/824/atossa-genetics-announces-chimeric-antigen-receptor
http://html.rhhz.net/ZGZLLC/html/2017-9-2.htm（韓為東等“CAR-T細胞治療實體瘤的挑戰與思考”）
http://www.medscape.com/viewarticle/846702#vp_2
http://www.pressreleasepoint.com/celyad-announces-registration-first-pancreatic-cancer-patient-its-car-t-nkr-2think-trial-belgium
http://www.curetoday.com/publications/cure/2017/gi-special-issue/car-t-cell-therapy-being-tested-in-pancreatic-cancer?p=2
http://www.businesswire.com/news/home/20170607005051/en/Eureka-Therapeutics-City-Hope-Announce-Agreement-Conduct
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