心房顫動是最常見的心律失常之一。 2010 年全球心房顫動患者約 3 350 萬人。
資料與方法
1． 研究物件:
本研究 NVAF 患者的住院資料來源於“北京市出院患者資訊系統” 。 該系統覆蓋了北京市除軍隊醫院以外的全部二級及二級以上醫院， 收集了住院患者的病案首頁及附頁的資訊，
2． 相關定義:
NVAF 指主要出院診斷或其他出院診斷中， ICD－10 編碼包含心房顫動或房撲( I48) ， 排除主要出院診斷或其他出院診斷包含瓣膜性心房顫動者。 血栓栓塞事件 定 義 為 缺 血 性 腦 卒 中( I63) 、 TIA( G45) 、 動脈栓塞( I74) 、 和肺栓塞( I26) 。 CHA2DS2－VASc 評分根據年齡、 性別和伴隨疾病來計算: 年齡 65 ～ 74 歲、 女性、 充血性心力衰竭( I50) 、高血壓( I10－I13、 I15) 、 糖尿病( E10、 E11) 、 血管疾病( 包括急性心肌梗死 I21、 I22， 動脈粥樣硬化 I70、 主動脈動脈瘤和動脈壁夾層形成 I71、 未特指的外周血管疾病 I73. 9) 各計 1 分， 年齡≥75 歲計 2 分， 既往血栓栓塞病史計 2 分。
3． 品質控制:
“北京市出院患者資訊系統” 的常規質控主要包括北京市公共衛生資訊中心與北京市統計局每年對全市二級及二級以上醫療機構進行聯合執法檢查， 並組織專家對住院病案首頁及附頁進行抽查，確保資料上報品質的真實性。此外，本研究還對資訊系統中資料的完整性和準確性進行了專項核查，核查結果顯示: 姓名、 性別、 出生日期、 入院日期和出院日期等關 鍵 信 息 的 完 整 性 均 在 99％ ～100％ ，姓名和主要出院診斷等關鍵資訊填寫的準確性為 98％ ～ 100％。
4．統計學分析:
採用 SAS 9.2 軟體和SPSS 20.0軟體分析資料。年齡等正態計量資料以均數± 標準差表示，兩組間比較採用 t 檢驗; CHA2DS2－VASc 評分分值等偏態計量資料以中位數和四分位數間距表示，組間比較採用秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較採用 χ2 檢驗。血栓栓塞事件的發病風險採用人年發病率表示。採用 Kaplan－Meier 法比較不同性別和 CHA2DS2－VASc 評分患者血栓栓塞事件的發生風險，繪製風險曲線，並進行Log－rank 檢驗。採用多因素 Cox 回歸模型分析患者發生血栓栓塞事件的影響因素。以 P ＜ 0. 05 為差異有統計學意義。
結 果
1． 患者的一般特徵: 共入選 28 871 例 NVAF 患者，平均年齡( 72. 7 ± 10. 2) 歲，其中女性 13 924 例( 48. 2％ ) 。有 5 777 例患者( 20. 0％ ) 的主要出院診斷為心房顫動。伴隨疾病患病率最高的是高血壓67. 0％ ，其次是充血性心力衰竭 45. 4％ 和糖尿病21. 7％ 。CHA2DS2－VASc 評 分 中 位 數 為 4 分，CHA2DS2－VASc 評分≥2 分的患者占 91. 7％ 。男女兩性患者相比，女性年齡更大，CHA2DS2－VASc 評分分值更高，高血壓、 充血性心力衰竭和糖尿病更多( P 均 ＜ 0. 001，表 1) 。在 1 年的隨訪期間，共 2 313 例( 8. 0％ ) 患者發生血栓栓塞事件，其中以缺血性腦卒中為主( 1 808例，占 78. 2％ ) ， 其次 是 TIA ( 407 例， 占 17. 6％ ) 。與未發生血栓栓塞事件的患者相比，性別差異無統計學意義( P = 0. 351) ; 發生事件的患者年齡更大， CHA2DS2－VASc 評分分值更高，伴隨更多的高血壓、缺血性腦卒中、 TIA、 以及糖尿病，而伴隨充血性心力衰竭和急性心肌梗死的患者更少( P 均 ＜ 0. 001，表 2) 。
2． 血栓栓塞事件的發病風險:
在 1 年的隨訪期間，血栓栓塞事件的人年發病率為 8. 4 /100 人年，95％ CI 為 8. 1 /100 人年 ～ 8. 8 /100 人年; 其中，缺血性腦卒中的人年發病率為 6. 6 /100 人年，95％ CI 為6. 3 /100 人年 ～ 6. 9 /100 人年。不同性別患者的分析結 果 顯 示， 血 栓 栓 塞 事 件 的 人 年 發 病 率 隨 著CHA2DS2－VASc 評分分值的升高而上升，男性患者由 CHA2DS2－VASc 評分為 0 分組的 1. 8 /100 人年上升至 CHA2DS2－VASc 評分≥6 分組的 19. 9 /100 人年，女 性 患 者 由 CHA2DS2－VASc 評 分 為 1 分 組 的 3. 7 /100 人年上升至 CHA2DS2－VASc 評分≥6 分組的 16. 2 /100 人年( 表 3) 。Log－rank 檢驗結果顯示，男性患者中，不同 CHA2DS2－VASc 評分整體比較，差異有統計學意義( P ＜ 0. 001) ; 兩兩比較 1 分組和 0分組相比，差異無統計學意義( P = 0. 998) ，≥2 分組和 0 分組、 1 分組相比，差異均有統計學意義( P均 ＜ 0. 001) ; 女性患者中，不同 CHA2DS2－VASc 評分整體比較，差異有統計學意義( P = 0. 004) ; 兩兩比較 2 分組和 1 分組相比，差異無統計學意義( P =0. 313) ，≥3 分組和 1 分組( P = 0. 002) 、 2 分組相比( P ＜ 0. 001) 差異均有統計學意義( 圖 1) 。以缺血性腦卒中作為終點事件的分析顯示出相似結果( 圖表略) 。
圖 1 男女兩性不同 CHA2DS2－VASc 評分組的血栓栓塞事件發生風險 Log－rank 檢驗: P男性 ＜ 0. 001，P女性 = 0. 004。
3． 血栓栓塞事件發生的影響因素:
多因素 Cox回歸分析中，高齡、 基線伴隨高血壓、 糖尿病、 既往血栓栓塞病史是血栓栓塞事件發生的危險因素，女性、基線伴隨充血性心力衰竭和血管疾病對事件發生的影響並未達到統計學意義( 表 4) 。
討 論
本研究通過整合北京市出院患者資訊系統和北京市死 因 監 測 系 統 的 信 息， 評 價“真 實 世 界”中NVAF 患者的臨床特徵、 1 年隨訪期間的血栓栓塞事件發生率以及血栓栓塞事件的影響因素。研究顯示，NVAF 患者血栓栓塞事件的人年發病率為 8. 4 /100 人年，事件的發生以缺血性腦卒中為主，高齡、 基線伴隨高血壓、 糖尿病、 既往血栓栓塞病史是事件發生的危險因素。
本研究中，在 1 年的隨訪期間中，NVAF 患者缺血性腦卒中發病率為 6. 6 /100 人年，與我國其他研究報導的資料相似。例如，在對我國急診心房顫動患者 1 年隨訪中，有 7. 4％ 的患者發生腦卒中，伴隨高血壓的急診心房顫動患者中腦卒中發病率更高，達 8. 7％; 北京地區的一項 NVAF 患者研究，在 1 年 的 隨 訪 中， 缺 血 性 腦 卒 中 的 年 發 病 率 為5. 3％。與國外研究相比，我國心房顫動患者缺血性腦卒中的發生風險顯著較高。美國的一項佇列研究顯示，在中位元時間 11. 8 年的隨訪中，美國絕經後女性心房顫動患者的腦卒中或 TIA 的累積發病率為 7. 6％; 瑞典心房顫動佇列研究顯示，在平均1. 5 年的隨訪中，心房顫動患者的缺血性腦卒中的人年患病率為 4. 5 /100 人年。在同為亞洲人群的日本人群中，心房顫動患者的腦卒中風險也低於我國: 一項日本的資料庫聯合分析顯示，在平均 1. 4年的隨訪中，日本未抗凝的 NVAF 患者缺血性腦卒中的人年發病率為 1. 33 /100 人年。本研究及其它國內研究顯示的 NVAF 患者較高的腦卒中/血栓栓塞風險可能與我國患者中高血壓和糖尿病等伴隨疾病比例較高，且抗凝治療率較低有關，提示應加強對 NVAF 患者伴隨疾病的控制和抗凝治療，以降低患者血栓栓塞事件的發病風險。本研究發現，高齡、 基線伴隨高血壓、 糖尿病及既往血栓栓塞病史是血栓栓塞事件發生的危險因素。需關注是，在本研究中，不同性別和 CHA2DS2－VASc 評分患者血栓栓塞風險的比較顯示，男性患者中，CHA2DS2－VASc 評分在 2 分以上時血栓栓塞的風險顯著增加，而女性患者 CHA2DS2－VASc 評分在3 分以上時血栓栓塞的風險顯著增加; 多因素分析並未顯示“女性” 會增加血栓栓塞的風險。該結果支持 2016 年 ESC 新發佈的心房顫動指南對女性患者風險評估切點的改變，即去除 CHA2DS2－VASc評分中女性所貢獻的 1 分，對 CHA2DS2－VASc 評分≥3 分的女性患者推薦 OAC 用於預防血栓栓塞。雖然早期歐美研究顯示女性會增加發生血栓栓塞事件的風險，然而，近期歐美相關研究發現75 歲以下人群中，血栓栓塞風險並未見性別差異。日本的一項研究顯示，在日本的 NVAF 患者中，血栓栓塞風險也沒有性別差異。幾項中國人群的研究也發現，女性並未增加發生血栓栓塞事件的風險，與本研究結果相似。
本研究顯示充血性心力衰竭和血管疾病對血栓栓塞風險的影響也未見統計學意義。可能原因在於: 基線伴隨充血性心力衰竭或血管疾病的患者與不伴有此疾病者相比，基線合併有急性心肌梗死的比例較高，而合併缺血性腦卒中的比例較低，而缺血性腦卒中是 NVAF 患者發生血栓栓塞事件的重要危險因素，所以調整了其他基線伴隨疾病的作用之後，結果顯示基線伴隨充血性心力衰竭或血管疾病對血栓栓塞事件發生的影響無統計學意義。幾項中國的研究也有相似發現，充血性力心衰竭和血管疾病並不影響血栓栓塞事件的發生。
本研究的優勢是利用覆蓋全市二級及二級以上非軍隊醫院的資訊系統，獲得了北京市全部非軍隊醫院 NVAF 住院患者的資訊，研究物件人數大、 代表性好。此外，通過連結覆蓋全市的出院資訊系統和死因監測系統，可以獲得 NVAF 患者出院後特定時期內發生的所有血栓栓塞事件， 能夠較好地反映“真實世界” 中 NVAF 的住院病例特徵及預後情況。近年來這種利用常規衛生資訊系統建立的全人群佇列研究已經成為歐美國家臨床流行病學研究的一種主要形式。例如，丹麥和瑞典等國已利用出院和死因監測系統建立了全國性的心血管病出院患者二級預防佇列，開展的預後研究為臨床指南的制定提供了很多重要的證據，為改善臨床實踐發揮了重要作用。
本研究的局限性有如下兩點。首先，本研究是回顧性地收集常規衛生系統資料，存在一定的資訊缺失。其次，本研究無法獲得患者住院期間及出院後的藥物治療資訊，無法評估抗凝治療情況對患者發生血栓栓塞事件的影響。但既往研究表明，我國心房顫動患者出院後抗凝藥的使用率顯著下降，在社區患者中華法林的使用率低於 3％，以此推測本研究人群在出院後的抗凝藥物應用對結果的影響有限; 此外，本研究還排除了行心房顫動導管射頻消融術的患者以減少這些患者術後複律和抗凝治療對分析結果的影響。
綜上所述，北京市 NVAF 患者的血栓栓塞事件發病風險高於國外人群的發病水準，高齡、 伴隨高血壓、 伴隨糖尿病及既往血栓栓塞病史，是 NVAF 患者發生 血 栓 栓 塞 事 件 的 危 險 因 素， 提 示 應 加 強 對NVAF 患者的抗凝治療和對伴隨疾病的控制，以降低血栓栓塞事件的發病風險。
作者：郭陽 趙冬 孫佳藝 王淼 劉靜
並組織專家對住院病案首頁及附頁進行抽查，確保資料上報品質的真實性。此外，本研究還對資訊系統中資料的完整性和準確性進行了專項核查，核查結果顯示: 姓名、 性別、 出生日期、 入院日期和出院日期等關 鍵 信 息 的 完 整 性 均 在 99％ ～100％ ，姓名和主要出院診斷等關鍵資訊填寫的準確性為 98％ ～ 100％。4．統計學分析:
採用 SAS 9.2 軟體和SPSS 20.0軟體分析資料。年齡等正態計量資料以均數± 標準差表示，兩組間比較採用 t 檢驗; CHA2DS2－VASc 評分分值等偏態計量資料以中位數和四分位數間距表示，組間比較採用秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較採用 χ2 檢驗。血栓栓塞事件的發病風險採用人年發病率表示。採用 Kaplan－Meier 法比較不同性別和 CHA2DS2－VASc 評分患者血栓栓塞事件的發生風險，繪製風險曲線，並進行Log－rank 檢驗。採用多因素 Cox 回歸模型分析患者發生血栓栓塞事件的影響因素。以 P ＜ 0. 05 為差異有統計學意義。
結 果
1． 患者的一般特徵: 共入選 28 871 例 NVAF 患者，平均年齡( 72. 7 ± 10. 2) 歲，其中女性 13 924 例( 48. 2％ ) 。有 5 777 例患者( 20. 0％ ) 的主要出院診斷為心房顫動。伴隨疾病患病率最高的是高血壓67. 0％ ，其次是充血性心力衰竭 45. 4％ 和糖尿病21. 7％ 。CHA2DS2－VASc 評 分 中 位 數 為 4 分，CHA2DS2－VASc 評分≥2 分的患者占 91. 7％ 。男女兩性患者相比，女性年齡更大，CHA2DS2－VASc 評分分值更高，高血壓、 充血性心力衰竭和糖尿病更多( P 均 ＜ 0. 001，表 1) 。在 1 年的隨訪期間，共 2 313 例( 8. 0％ ) 患者發生血栓栓塞事件，其中以缺血性腦卒中為主( 1 808例，占 78. 2％ ) ， 其次 是 TIA ( 407 例， 占 17. 6％ ) 。與未發生血栓栓塞事件的患者相比，性別差異無統計學意義( P = 0. 351) ; 發生事件的患者年齡更大， CHA2DS2－VASc 評分分值更高，伴隨更多的高血壓、缺血性腦卒中、 TIA、 以及糖尿病，而伴隨充血性心力衰竭和急性心肌梗死的患者更少( P 均 ＜ 0. 001，表 2) 。
2． 血栓栓塞事件的發病風險:
在 1 年的隨訪期間，血栓栓塞事件的人年發病率為 8. 4 /100 人年，95％ CI 為 8. 1 /100 人年 ～ 8. 8 /100 人年; 其中，缺血性腦卒中的人年發病率為 6. 6 /100 人年，95％ CI 為6. 3 /100 人年 ～ 6. 9 /100 人年。不同性別患者的分析結 果 顯 示， 血 栓 栓 塞 事 件 的 人 年 發 病 率 隨 著CHA2DS2－VASc 評分分值的升高而上升，男性患者由 CHA2DS2－VASc 評分為 0 分組的 1. 8 /100 人年上升至 CHA2DS2－VASc 評分≥6 分組的 19. 9 /100 人年，女 性 患 者 由 CHA2DS2－VASc 評 分 為 1 分 組 的 3. 7 /100 人年上升至 CHA2DS2－VASc 評分≥6 分組的 16. 2 /100 人年( 表 3) 。Log－rank 檢驗結果顯示，男性患者中，不同 CHA2DS2－VASc 評分整體比較，差異有統計學意義( P ＜ 0. 001) ; 兩兩比較 1 分組和 0分組相比，差異無統計學意義( P = 0. 998) ，≥2 分組和 0 分組、 1 分組相比，差異均有統計學意義( P均 ＜ 0. 001) ; 女性患者中，不同 CHA2DS2－VASc 評分整體比較，差異有統計學意義( P = 0. 004) ; 兩兩比較 2 分組和 1 分組相比，差異無統計學意義( P =0. 313) ，≥3 分組和 1 分組( P = 0. 002) 、 2 分組相比( P ＜ 0. 001) 差異均有統計學意義( 圖 1) 。以缺血性腦卒中作為終點事件的分析顯示出相似結果( 圖表略) 。
圖 1 男女兩性不同 CHA2DS2－VASc 評分組的血栓栓塞事件發生風險 Log－rank 檢驗: P男性 ＜ 0. 001，P女性 = 0. 004。
3． 血栓栓塞事件發生的影響因素:
多因素 Cox回歸分析中，高齡、 基線伴隨高血壓、 糖尿病、 既往血栓栓塞病史是血栓栓塞事件發生的危險因素，女性、基線伴隨充血性心力衰竭和血管疾病對事件發生的影響並未達到統計學意義( 表 4) 。
討 論
本研究通過整合北京市出院患者資訊系統和北京市死 因 監 測 系 統 的 信 息， 評 價“真 實 世 界”中NVAF 患者的臨床特徵、 1 年隨訪期間的血栓栓塞事件發生率以及血栓栓塞事件的影響因素。研究顯示，NVAF 患者血栓栓塞事件的人年發病率為 8. 4 /100 人年，事件的發生以缺血性腦卒中為主，高齡、 基線伴隨高血壓、 糖尿病、 既往血栓栓塞病史是事件發生的危險因素。
本研究中，在 1 年的隨訪期間中，NVAF 患者缺血性腦卒中發病率為 6. 6 /100 人年，與我國其他研究報導的資料相似。例如，在對我國急診心房顫動患者 1 年隨訪中，有 7. 4％ 的患者發生腦卒中，伴隨高血壓的急診心房顫動患者中腦卒中發病率更高，達 8. 7％; 北京地區的一項 NVAF 患者研究，在 1 年 的 隨 訪 中， 缺 血 性 腦 卒 中 的 年 發 病 率 為5. 3％。與國外研究相比，我國心房顫動患者缺血性腦卒中的發生風險顯著較高。美國的一項佇列研究顯示，在中位元時間 11. 8 年的隨訪中，美國絕經後女性心房顫動患者的腦卒中或 TIA 的累積發病率為 7. 6％; 瑞典心房顫動佇列研究顯示，在平均1. 5 年的隨訪中，心房顫動患者的缺血性腦卒中的人年患病率為 4. 5 /100 人年。在同為亞洲人群的日本人群中，心房顫動患者的腦卒中風險也低於我國: 一項日本的資料庫聯合分析顯示，在平均 1. 4年的隨訪中，日本未抗凝的 NVAF 患者缺血性腦卒中的人年發病率為 1. 33 /100 人年。本研究及其它國內研究顯示的 NVAF 患者較高的腦卒中/血栓栓塞風險可能與我國患者中高血壓和糖尿病等伴隨疾病比例較高，且抗凝治療率較低有關，提示應加強對 NVAF 患者伴隨疾病的控制和抗凝治療，以降低患者血栓栓塞事件的發病風險。本研究發現，高齡、 基線伴隨高血壓、 糖尿病及既往血栓栓塞病史是血栓栓塞事件發生的危險因素。需關注是，在本研究中，不同性別和 CHA2DS2－VASc 評分患者血栓栓塞風險的比較顯示，男性患者中，CHA2DS2－VASc 評分在 2 分以上時血栓栓塞的風險顯著增加，而女性患者 CHA2DS2－VASc 評分在3 分以上時血栓栓塞的風險顯著增加; 多因素分析並未顯示“女性” 會增加血栓栓塞的風險。該結果支持 2016 年 ESC 新發佈的心房顫動指南對女性患者風險評估切點的改變，即去除 CHA2DS2－VASc評分中女性所貢獻的 1 分，對 CHA2DS2－VASc 評分≥3 分的女性患者推薦 OAC 用於預防血栓栓塞。雖然早期歐美研究顯示女性會增加發生血栓栓塞事件的風險，然而，近期歐美相關研究發現75 歲以下人群中，血栓栓塞風險並未見性別差異。日本的一項研究顯示，在日本的 NVAF 患者中，血栓栓塞風險也沒有性別差異。幾項中國人群的研究也發現，女性並未增加發生血栓栓塞事件的風險，與本研究結果相似。
本研究顯示充血性心力衰竭和血管疾病對血栓栓塞風險的影響也未見統計學意義。可能原因在於: 基線伴隨充血性心力衰竭或血管疾病的患者與不伴有此疾病者相比，基線合併有急性心肌梗死的比例較高，而合併缺血性腦卒中的比例較低，而缺血性腦卒中是 NVAF 患者發生血栓栓塞事件的重要危險因素，所以調整了其他基線伴隨疾病的作用之後，結果顯示基線伴隨充血性心力衰竭或血管疾病對血栓栓塞事件發生的影響無統計學意義。幾項中國的研究也有相似發現，充血性力心衰竭和血管疾病並不影響血栓栓塞事件的發生。
本研究的優勢是利用覆蓋全市二級及二級以上非軍隊醫院的資訊系統，獲得了北京市全部非軍隊醫院 NVAF 住院患者的資訊，研究物件人數大、 代表性好。此外，通過連結覆蓋全市的出院資訊系統和死因監測系統，可以獲得 NVAF 患者出院後特定時期內發生的所有血栓栓塞事件， 能夠較好地反映“真實世界” 中 NVAF 的住院病例特徵及預後情況。近年來這種利用常規衛生資訊系統建立的全人群佇列研究已經成為歐美國家臨床流行病學研究的一種主要形式。例如，丹麥和瑞典等國已利用出院和死因監測系統建立了全國性的心血管病出院患者二級預防佇列，開展的預後研究為臨床指南的制定提供了很多重要的證據，為改善臨床實踐發揮了重要作用。
本研究的局限性有如下兩點。首先，本研究是回顧性地收集常規衛生系統資料，存在一定的資訊缺失。其次，本研究無法獲得患者住院期間及出院後的藥物治療資訊，無法評估抗凝治療情況對患者發生血栓栓塞事件的影響。但既往研究表明，我國心房顫動患者出院後抗凝藥的使用率顯著下降，在社區患者中華法林的使用率低於 3％，以此推測本研究人群在出院後的抗凝藥物應用對結果的影響有限; 此外，本研究還排除了行心房顫動導管射頻消融術的患者以減少這些患者術後複律和抗凝治療對分析結果的影響。
綜上所述，北京市 NVAF 患者的血栓栓塞事件發病風險高於國外人群的發病水準，高齡、 伴隨高血壓、 伴隨糖尿病及既往血栓栓塞病史，是 NVAF 患者發生 血 栓 栓 塞 事 件 的 危 險 因 素， 提 示 應 加 強 對NVAF 患者的抗凝治療和對伴隨疾病的控制，以降低血栓栓塞事件的發病風險。
作者：郭陽 趙冬 孫佳藝 王淼 劉靜