清華大學醫學院李海濤課題組《自然通訊》發表合作論文

2017 年 10 月 20 日，生命中心李海濤研究組和美國德克薩斯大學安德森癌症中心石曉冰課題組合作于《自然通訊》（Nature Communications）發表題為“YEATS2 links histone acetylation to tumorigenesis of non-small cell lung cancer”（YEATS2 關聯組蛋白乙醯化至非小細胞肺癌腫瘤發生）的研究論文。該論文發現醯基化“閱讀器”蛋白 YEATS2 在非小細胞肺癌中高表達，通過識別組蛋白 H3 賴氨酸 27 乙醯化（H3K27ac）促進組蛋白 H3 賴氨酸 9 乙醯化（H3K9ac），進而維持下游核糖體基因的活躍轉錄並促進非小細胞肺癌發生。該研究首次報導了 YEATS2 的促癌作用，並揭示出一種染色質層面乙醯化信號放大機制，為 YEATS 家族蛋白在腫瘤發生中的機制研究提供了新線索。

圖一、YEATS2 識別組蛋白乙醯化促進核糖體基因轉錄

非小細胞肺癌是肺癌最常見的組織學類型，約占肺癌總數的 80-85%，近年來非小細胞肺癌發病率不斷增高，無論是在我國還是全球，都已成為致死率最高的腫瘤。發表在《自然通訊》上的論文發現 YEATS2 基因在多種癌症細胞，

尤其是非小細胞肺癌細胞中過量表達。研究者以非小細胞肺癌為研究體系，發現 YEATS2 基因敲低會明顯抑制癌症細胞的增殖，隨後的基因表達譜分析顯示 YEATS2 可以上調一組核糖體編碼基因（如 RPL7， PRL8， RPL35， RPL38 等）的表達，而這些基因對於維持細胞的正常生長十分重要。通過生化和結構生物學研究，李海濤課題組解析了 2.7 埃解析度的 YEATS2 蛋白 YEATS 結構域特異性識別組蛋白 H3K27ac 的晶體結構，發現其 YEATS 結構域主要通過一種疏水的、絲氨酸內襯的三明治芳香籠口袋（S261、Y262、W282）實現對組蛋白 H3K27ac 側鏈的精准識別，該識別涉及氫鍵、芳香 -π和碳氫 -π等相互作用，對其核心氨基酸進行突變則會明顯減弱 YEATS 與組蛋白底物的結合能力。值得注意的是， YEATS2 存在於組蛋白乙醯轉移酶 ATAC（Ada-Two-A-Containing）複合物中，

該複合物可通過其催化亞基 GCN5 產生組蛋白 H3K9ac 修飾，從而提示一種從 H3K27ac 到 H3K9ac 的乙醯化放大機制。結合 ChIP-seq 和 ChIP-qPCR 分析，研究者們發現， ATAC 複合物和 H3K27ac 以及 H3K9ac 共定位于活躍轉錄基因的啟動子區域，而 YEATS2 敲低明顯減弱了 ATAC 複合物介導的下游靶基因（特別是核糖體基因）啟動子區域 H3K9ac 的水準。進一步通過敲低 YEATS2 後過表達野生型 YEATS2 和閱讀器口袋突變體，發現突變體無法挽救 ATAC 複合物依賴的核糖體基因的表達，同時也無法恢復癌症細胞的生長，從而證明了 YEATS2 對組蛋白乙醯化底物的識別對於非小細胞肺癌的發生、發展至關重要。

YEATS 結構域作為一類新型的組蛋白醯基化“閱讀器”，其家族成員（YAF9， ENL， AF9， TAF14， SAS5 等）可形成多種複合物參與轉錄調控、組蛋白沉積、染色質重塑等過程。

近年來，圍繞 YEATS 家族蛋白識別組蛋白醯基化修飾的分子機制、及對其生物學功能的探索成為表觀遺傳領域的研究熱點。該論文結合生物化學、細胞生物學、結構生物學等多種技術手段，展示了 YEATS2 通過介導組蛋白識別與催化而實現乙醯化信號放大的分子機制，並將 YEATS2 定義為一類促癌因數，為非小細胞肺癌等相關疾病的靶向治療提供新思路。

本研究是生命中心李海濤實驗室、美國德克薩斯大學安德森癌症中心石曉冰實驗室以及美國貝勒醫學院李蔚實驗室的再次通力合作成果。其中李海濤教授為共同通訊作者，實驗室 PTN-BBS 聯合培養專案 2015 級博士生管海鵬和生命科學聯合中心博士後趙誕作為本文共同第一作者參與了本工作。

本課題得到國家自然科學基金委重大研究計畫、清華大學自主科研計畫、北京結構生物學高精尖創新中心、清華 - 北大生命科學聯合中心等資助。衍射資料收集得到上海同步輻射光源的大力支持與協助。

論文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-017-01173-4

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