中國版優甲樂目前尚未更新配方。 健康時報記者 牛巨集超攝
配方風波
今年3月， 默克公司將更改配方後的優甲樂在法國市場推出。
投訴劇增
法國衛生部長布贊在9月11日表示， 根據藥物警戒機構的調查， 在法國服用優甲樂的患者中， 絕大多數人能平穩度過新舊配方轉換， 但仍有9000名出現了不良反應問題。 有很多法國民眾對不良反應問題產生不滿， 一份要求恢復原來配方的請願書收集到了30萬個簽名。 法國藥監部門為甲狀腺疾病患者啟動了一條服務熱線， 在第一周就收到約15萬個諮詢電話。
劑量問題
據瞭解， 此次配方變更並不涉及主要活性成分， 但 “賦形劑”成分有所變化， 輔料中原來的乳糖變為了甘露醇和無水檸檬酸。 藥品劑量可能是問題核心。 生物利用度可能增加， 也就是說藥品被人體吸收更好了。 這時如果還按原來的劑量服用， 相應不良反應就可能增加。 而解決的辦法是減量， 具體減多少， 需要做進一步臨床研究。 《Science》雜誌也在此前分析， 更改新配方後， 每一片藥片中的活性成分的含量會更高。 但就這兩種輔料本身而言， 都是相對很安全的。
(健康時報記者 徐瑤 葉正興)近日， 德國製藥企業默克(Merck KGaA)法國總部被警方突擊檢查， 起因是其新上市的甲狀腺治療藥物(Levothyrox)更改配方後出現較嚴重不良反應， 不少患者為此深感不安，
據瞭解， 這款藥品主要成分為左甲狀腺素， 默克同種產品優甲樂已在中國使用多年， 是眾多甲狀腺功能減退症(甲減)患者的常用藥。
法國9000名患者出現不良反應
據路透社10月3日報導， 由於患者投訴數量太多， 法國警方近期搜查了默克集團在里昂的工廠， 進一步調查其新版配方藥物導致的不良反應問題。
捲入風波的藥品， 商品名Levothyrox， 主要成分為左甲狀腺素， 中國同種藥品商品名為“優甲樂”， 是默克公司的原研藥(即過了專利期的、由原生產商生產的原創性新藥)， 也是一款經典老藥， 已經在許多國家上市使用， 臨床上是甲狀腺功能減退疾病的主要替代治療藥物。
今年3月， 默克公司將更改配方後的優甲樂在法國市場推出。 然而， 新配方上市後， 近萬名患者回饋稱， 在使用藥物後出現較嚴重副作用， 如脫髮、體重增加、極度疲勞、頭痛、腹瀉和心率加快等。
據歐洲時報編譯的法新社報導， 法國甲狀腺疾病患者協會(AFMT)會長Chantal L’Hoir表示， 她之前服用了新版本的優甲樂， 但因“疲勞、眩暈、痙攣”等副作用不得不將其改成滴劑。 在副作用影響下， 她甚至無法開車。 在法國， 大約有300萬人使用新版優甲樂， 其中80%是女性患者。
法國衛生部長布贊在9月11日表示， 根據藥物警戒機構的調查， 在法國服用優甲樂的患者中， 絕大多數人能平穩度過新舊配方轉換， 但有9000名患者出現了不良反應問題。
有很多法國民眾對不良反應問題產生不滿，
不良反應或與藥品劑量有關
據瞭解， 此次配方變更並不涉及主要活性成分， 但賦形劑成分有所變化， 輔料中原來的乳糖變為甘露醇和無水檸檬酸。 賦形劑是指藥物製劑中除主藥以外的附加物， 也可稱為輔料。 如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑等， 均可稱為賦形劑。
默克此次更改配方， 是應法國國家醫藥安全局(ANSM)要求。 按照ANSM說法， 這些調整旨在使藥物活性成分更穩定、保存更長時間。 法國一位元全科醫生告訴健康時報記者， 這種替代可避免一些患者出現乳糖不耐受症。
近日，默克中國也在回復健康時報的郵件中解釋到，更改配方後，更嚴格的含量限度標準(整個保質期達到95.0~105.0%)，將使患者獲得更精確的藥物含量以治療他們的甲狀腺疾病，配方的改變不影響優甲樂的療效或安全性，其活性成分(左甲狀腺素鈉)保持不變。
記者發現，在國家食藥監總局藥品審評中心一份有關化學藥物品質的公開電子刊物中這樣解釋：制定含量(或效價)限度藥物製劑由於生產中準確控制含量較難，且臨床使用時劑量也有一定的幅度，並考慮到樣品檢驗稱量誤差、測定方法和測定誤差，故含量限度允許有較寬的範圍，通常標示量為0.1g以上，含量限度為95.0%~105.0%;標示量為0.1g以下含量限度為90.0%~110.0%。默克此次更改配方後的優甲樂含量限度標準符合相應規定要求。
但不少專家感到困惑，只是改變了賦形劑，主要成分不變，為何會造成多人出現不良反應?
一些醫生和專家們推測，藥品劑量可能是問題的核心。原國家食藥監局藥品評價中心專家孫忠實教授初步分析認為，一般來講，企業更改藥品配方有兩個原因，即解決穩定性和吸收性問題。配方中加入甘露醇和無水檸檬酸後，生物利用度可能增加，也就是說藥品被人體吸收更好了。這時如果還按原來的劑量服用，相應不良反應就可能增加。而解決的辦法是減量，具體減多少，需要做進一步臨床研究。但就這兩種輔料本身而言，都是相對很安全的。
這一猜測與美國科技博客Ars Technica10月4日的分析文章觀點相似，該文指出，由於新的賦形劑使藥品成分更穩定，有效劑量左甲狀腺素鈉可能比舊配方效果更強。雖然這種激素含量的變化很微小，但導致出現了比平時更嚴重的不良反應，因此，需要重新對每片藥的有效劑量進行調整。而《Science》雜誌也在此前的分析中介紹，更改新配方後，每一片藥片中的活性成分的量會更高。
自3月引入新配方以來，法國地區藥物警戒中心(RMPCs)共收集5062起報告，法國衛生監管部門進行藥物警戒分析，結論稱在配方轉換期間，患者上報不良反應事件報告症狀與服用原配方出現症狀一致。10月10日，法國國家醫藥安全局(ANSM)公佈了最新的調查資料，證實這些患者出現甲狀腺失調可能與使用新配方藥品有關。同時，調查指出，服用新配方後出現的症狀與服用原配方出現的症狀相似，沒有發現只針對新配方的新的不良事件類型，但發生頻率更高，建議組織多學科專家做進一步研究。
據默克中國的回復，考慮到一些患者的質疑，法國衛生部長于9月15日要求默克僅對那些經受持續且不可忍受不良事件的處方患者提供臨時性治療方案，即在15天內暫時更換回原來的配方，這一配方更換正式生效日期為10月2日。
目前，舊配方的優甲樂已經在法國重新回歸市場，在一段時間內，將和新配方藥品一起擺放在貨架上銷售。
中國版優甲樂是否有嚴重不良反應?
據悉，法國是首個引進左甲狀腺素新配方的國家，但值得注意的是，《Science》雜誌報導中提到，默克生物製藥業務部全球研發主管Luciano Rossetti表示，不只是法國，美國、中國等其他國家也在要求生產企業改變配方。
在中國，默克公司生產的左甲狀腺素鈉片，商品名為“優甲樂”，在臨床上是甲減、甲狀腺腫瘤術後患者等人群的常用藥物。健康時報記者日前隨機查訪了位於北京市朝陽區的三家藥店，目前市場在售的優甲樂，仍是含有乳糖的老配方產品。
根據2010年我國十城市甲狀腺疾病患病率調查，以TSH>4.2mIU/L為診斷切點,甲減患病率為17.8%，據此估算我國甲減人數達到2.3億人。目前，左甲狀腺素鈉片(優甲樂)是本病的主要替代治療藥物，一般需要終身服用。圖為醫生正在為患者做吞咽動作下的甲狀腺觸診檢查。健康時報圖片庫資料照片 牛巨集超攝
《Science》雜誌報導中還提到，此次法國事件中還有一些流言，有患者質疑企業此次更換配方，還有可能是為了增加利潤，在中國生產更為廉價的新品種。但這一說法並未得到證實。記者留意到，10月17日默克公司官方微信發佈消息，默克江蘇南通製藥基地本地分包裝產品已實現首次銷售發貨，該基地將是默克在歐洲總部以外的第一大製藥基地，將生產包括優甲樂在內的藥品，標誌著默克在進一步加速推進本土化進程。
事實上，在我國，一款藥品如果需要更改目前批准的配方，需要另行提交相應補充申請審批材料，以確保新配方藥品足夠的安全性和有效性。
根據我國現行《藥品註冊管理辦法》附件四註冊事項中申請事項5、6、7相關規定的要求，進口(含港、澳、台)藥品如果需要變更藥品規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品品質的生產工藝時，必須向國家食藥監總局相關機構提供補充申請審核，同時，提交《進口藥品補充申請表》等相關材料。
在2017年4月5日，國家食藥監總局發佈31號令《關於調整部分藥品行政審批事項審批程式的決定》，藥品補充申請審批決定(含國產和進口)時，由國家食藥監總局作出的藥品行政審批決定，調整為由國家食藥監總局藥品審評中心以國家食藥監總局名義作出。
關於目前默克中國是否已更改配方或正在更改配方，10月25日，默克中國在回復健康時報的郵件中表示，“優甲樂新配方產品目前尚未在中國上市。鑒於目前法國事件的影響，我們尚未做出任何決定。”
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近日，默克中國也在回復健康時報的郵件中解釋到，更改配方後，更嚴格的含量限度標準(整個保質期達到95.0~105.0%)，將使患者獲得更精確的藥物含量以治療他們的甲狀腺疾病，配方的改變不影響優甲樂的療效或安全性，其活性成分(左甲狀腺素鈉)保持不變。
記者發現，在國家食藥監總局藥品審評中心一份有關化學藥物品質的公開電子刊物中這樣解釋：制定含量(或效價)限度藥物製劑由於生產中準確控制含量較難，且臨床使用時劑量也有一定的幅度，並考慮到樣品檢驗稱量誤差、測定方法和測定誤差，故含量限度允許有較寬的範圍，通常標示量為0.1g以上，含量限度為95.0%~105.0%;標示量為0.1g以下含量限度為90.0%~110.0%。默克此次更改配方後的優甲樂含量限度標準符合相應規定要求。
但不少專家感到困惑，只是改變了賦形劑，主要成分不變，為何會造成多人出現不良反應?
一些醫生和專家們推測，藥品劑量可能是問題的核心。原國家食藥監局藥品評價中心專家孫忠實教授初步分析認為，一般來講，企業更改藥品配方有兩個原因，即解決穩定性和吸收性問題。配方中加入甘露醇和無水檸檬酸後，生物利用度可能增加，也就是說藥品被人體吸收更好了。這時如果還按原來的劑量服用，相應不良反應就可能增加。而解決的辦法是減量，具體減多少，需要做進一步臨床研究。但就這兩種輔料本身而言，都是相對很安全的。
這一猜測與美國科技博客Ars Technica10月4日的分析文章觀點相似，該文指出，由於新的賦形劑使藥品成分更穩定，有效劑量左甲狀腺素鈉可能比舊配方效果更強。雖然這種激素含量的變化很微小，但導致出現了比平時更嚴重的不良反應，因此，需要重新對每片藥的有效劑量進行調整。而《Science》雜誌也在此前的分析中介紹，更改新配方後，每一片藥片中的活性成分的量會更高。
自3月引入新配方以來，法國地區藥物警戒中心(RMPCs)共收集5062起報告，法國衛生監管部門進行藥物警戒分析，結論稱在配方轉換期間，患者上報不良反應事件報告症狀與服用原配方出現症狀一致。10月10日，法國國家醫藥安全局(ANSM)公佈了最新的調查資料，證實這些患者出現甲狀腺失調可能與使用新配方藥品有關。同時，調查指出，服用新配方後出現的症狀與服用原配方出現的症狀相似，沒有發現只針對新配方的新的不良事件類型，但發生頻率更高，建議組織多學科專家做進一步研究。
據默克中國的回復，考慮到一些患者的質疑，法國衛生部長于9月15日要求默克僅對那些經受持續且不可忍受不良事件的處方患者提供臨時性治療方案，即在15天內暫時更換回原來的配方，這一配方更換正式生效日期為10月2日。
目前，舊配方的優甲樂已經在法國重新回歸市場，在一段時間內，將和新配方藥品一起擺放在貨架上銷售。
中國版優甲樂是否有嚴重不良反應?
據悉，法國是首個引進左甲狀腺素新配方的國家，但值得注意的是，《Science》雜誌報導中提到，默克生物製藥業務部全球研發主管Luciano Rossetti表示，不只是法國，美國、中國等其他國家也在要求生產企業改變配方。
在中國，默克公司生產的左甲狀腺素鈉片，商品名為“優甲樂”，在臨床上是甲減、甲狀腺腫瘤術後患者等人群的常用藥物。健康時報記者日前隨機查訪了位於北京市朝陽區的三家藥店，目前市場在售的優甲樂，仍是含有乳糖的老配方產品。
根據2010年我國十城市甲狀腺疾病患病率調查，以TSH>4.2mIU/L為診斷切點,甲減患病率為17.8%，據此估算我國甲減人數達到2.3億人。目前，左甲狀腺素鈉片(優甲樂)是本病的主要替代治療藥物，一般需要終身服用。圖為醫生正在為患者做吞咽動作下的甲狀腺觸診檢查。健康時報圖片庫資料照片 牛巨集超攝
《Science》雜誌報導中還提到，此次法國事件中還有一些流言，有患者質疑企業此次更換配方，還有可能是為了增加利潤，在中國生產更為廉價的新品種。但這一說法並未得到證實。記者留意到，10月17日默克公司官方微信發佈消息，默克江蘇南通製藥基地本地分包裝產品已實現首次銷售發貨，該基地將是默克在歐洲總部以外的第一大製藥基地，將生產包括優甲樂在內的藥品，標誌著默克在進一步加速推進本土化進程。
事實上，在我國，一款藥品如果需要更改目前批准的配方，需要另行提交相應補充申請審批材料，以確保新配方藥品足夠的安全性和有效性。
根據我國現行《藥品註冊管理辦法》附件四註冊事項中申請事項5、6、7相關規定的要求，進口(含港、澳、台)藥品如果需要變更藥品規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品品質的生產工藝時，必須向國家食藥監總局相關機構提供補充申請審核，同時，提交《進口藥品補充申請表》等相關材料。
在2017年4月5日，國家食藥監總局發佈31號令《關於調整部分藥品行政審批事項審批程式的決定》，藥品補充申請審批決定(含國產和進口)時，由國家食藥監總局作出的藥品行政審批決定，調整為由國家食藥監總局藥品審評中心以國家食藥監總局名義作出。
關於目前默克中國是否已更改配方或正在更改配方，10月25日，默克中國在回復健康時報的郵件中表示，“優甲樂新配方產品目前尚未在中國上市。鑒於目前法國事件的影響，我們尚未做出任何決定。”
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