康立泰藥業自主研發的重組人白介素12注射液正式獲准進入臨床研究階段。 這離康立泰公司成立已過去了六年。
2011年， 美國南加州大學腫瘤中心研究員、博士趙毅帶著其對細胞蛋白質功能的新發現和已獲得的中國專利使用權隻身回到青島， 創辦了康立泰藥業有限公司， 開始了重組人白介素12注射液的研發。
△圖為康立泰創始人趙毅
六年來，
康立泰攻克了一個個難關，
把實驗室的研究成果轉化為新藥創制，
不僅實現了公司創業的階段性勝利，
也成為了攪動青島生物醫藥產業發展的一股力量；不僅是我市生物藥創新的一個範本，
也給青島生物醫藥產業拓展出了全新的可能。
國家生物一類新藥， 按照國家食品藥品監督管理總局的相關標準， 是指未在國內外上市銷售的生物製品。 換句話說， 這類藥品具有非常高的創新性，
重組人白介素12注射液就屬於這種藥物。 它是一種輔助腫瘤治療的生物藥， 由從細胞中提取的一種蛋白質經過一系列工藝流程製作而成， 是國內首個能夠用於腫瘤放化療後全血象恢復的治療性藥物。
“腫瘤患者放化療後會出現白細胞和血小板下降， 使用重組人白介素12注射液可以實現白細胞和血小板的同步恢復， 即全血象恢復。 目前市場上的藥物只能恢復單一血象， 即白細胞和血小板其中之一， 若要恢復全血象必須同時使用多種藥物， 這對患者來說， 不僅拉高了治療費用， 也會帶來成倍的副作用。 ”趙毅說。
▲科研人員在實驗室操作設備
不僅如此，
重組人白介素12注射液在工藝開發上也取得了突破，
目標蛋白質的提取量達到其他藥物的30多倍，
可以極大提高產量。
更少的藥物使用量， 更高的產量， 最終受益的將是患者。 趙毅說， 以目前預計的上市銷售價格算， 患者使用重組人白介素12注射液進行一個療程治療的費用將只有使用其他藥物的四分之一。
據康立泰測算， 按照目前我國腫瘤患者的數量計算， 假設初期只有5%的患者使用該藥物， 能撬動至少10億元的市場。 若未來有20%-30%的患者使用， 將撬動至少30億元的市場。 若重組人白介素12注射液的產業化落地青島， 如此龐大的市場將為青島帶來至少10億元的產值。
在康立泰的實驗室裡， 重組人白介素12注射液的最終產品呈裝在一個個小小的針劑瓶中， 這些看起來與普通注射液產品沒有任何區別的小瓶是趙毅和她的團隊六年來不斷攻堅克難的成果。
2011年， 當趙毅回到青島時， 帶回來的只是一個實驗室中的新發現。
▲技術人員進行緩衝液配置、稱量和攪拌工作
但是，
一個新的發現，
最終轉化成為功效穩定、可靠的醫療用藥物，
其間的道路卻絕非坦途。如今，重組人白介素12注射液獲准進入臨床研究，標誌著它進入了上市前的最後階段。用六年的時光走到這一步，趙毅說每一天都記憶猶新。
按照國家對新藥申報臨床的要求，新藥在獲准臨床前，不僅要完成一定數量的動物學試驗和藥效、毒理、藥理試驗，還必須在申報臨床前完成連續3個批次合格藥品的生產。在康立泰的實驗室裡，重組人白介素12注射液的核心生產步驟在三間不大的房間內就可完成。實驗室工作人員告訴記者，藥物生產流程並不複雜，從細胞庫中取出細胞，經過細胞種子培養、細胞發酵、細胞純化等步驟就可以灌裝為最終產品。但是，正所謂“大道至簡”，這樣“不複雜”的生產流程卻是康立泰研發團隊六年來通過一次次無比“複雜”的試驗最終得來的。
因為開發一類新藥就是闖入一片“無人區”，意味著過程中一切與核心技術相關的操作都沒有先例可循。趙毅告訴記者，重組人白介素12注射液的工藝開發要解決的關鍵問題有三個：如何令細胞分泌出更多目標蛋白質、如何提取才能獲得高純度的目標蛋白質、如何保持藥物在不同環境條件下都能穩定發揮藥效。
△技術人員測定蛋白濃度
“要解決這三大問題，研發團隊需要從每一個細節入手。選擇哪種細胞株建立細胞庫，細胞種子培養多長時間，細胞發酵所需各種物質分別添加多少、細胞發酵多少天最合適、提取目標蛋白質該使用哪種填料……”趙毅說，所有這些都需要研發團隊不斷嘗試、充滿信念、堅持向前。
康立泰研發總監黃冰對此印象極為深刻。“在開發純化工藝時，我們需要在30多種填料中找到對我們的目標蛋白質結合力最強的。這個過程，我們用了半年時間。因為我們不僅要找到適合的填料，還要確保這種填料適合規模化生產，能將生產成本維持在一定水準。”黃冰解釋說，蛋白質需要結合在填料上，才能從培養液中分離出來。
“記得有一次，我們按照理論條件試一種填料，但是並不成功，我們反復嘗試，最後終於在不按理論的條件下獲得了成功。”黃冰表示，自此，他對藥物創新有了全新的認識。
趙毅說，每一種生物藥都有自己的特點，因此需要開發出適合自己的工藝。康立泰研發團隊不僅開發出了一整套工藝流程，還不斷對其進行優化，至今，公司在該藥物生產工藝方面也已取得了多項專利，令藥物的純度和產量實現了雙提高。
從0到1，趟出一條產業之路“重組人白介素12注射液獲准臨床，不僅是康立泰創業路上的里程碑，也是青島生物醫藥產業的一個標誌性成果。完全由本土自主研發的國家一類新藥獲得成功，在業內能起到很好的示範作用，一方面引起各方對我市生物醫藥產業的更多關注，促進產業發展，另一方面逐漸帶動更多企業進行新藥研發，增強產業創新活力。”對重組人白介素12注射液研發進度持續關注的國家海洋局重點實驗室副主任繆錦來表示。
不只是繆錦來，近年來，青島其實一直高度關注生物醫藥產業的發展。重組人白介素12注射液作為創新程度最高的生物一類新藥，其研發自落地青島以來受到了政府相關部門的重視和支持，令藥物的研發得以更加順暢。
△康立泰藥業在青島高新區的藍色生物醫藥產業園內
公司相關負責人告訴記者，公司在申報國家“重大新藥創制”科技重大專項時，市科技局積極協助。“申請國家專項，需要地方政府承諾給予配套資金支援，科技局不僅為我們的專案蓋章推薦，還爭分奪秒地協調財政等各方力量，對我們申報成功起了重要作用。”該負責人表示，重組人白介素12注射液項目既是國家一類新藥，又獲得了國家“重大新藥創制”科技重大專項立項，因此得以享受國家新藥審批“綠色通道”，其獲得臨床審批的時間大大縮短。
申報材料提交後，省食藥監局只用了約一個月就完成了相關核查，國家食藥監局只用了五個月就完成了最終審批。而以往，一款新藥從申報到最終獲批至少需要一年。康立泰所在的高新區也一直對該項目高度關注，為趙毅提供了人才公寓和專項資金支持。同時，該項目先後入選青島“人才特區”項目、青島市企業技術創新重點專案、青島市戰略性新興產業培育計畫、山東省重點研發計畫等十餘個專案。
據市科技局相關負責人介紹，我市近年來加大了對生物醫藥產業創新的科技支持力度。“搭建服務中小企業的生物醫藥公共服務平臺，建成並運營海洋生物醫藥創新中心，引進創新人才，為符合獎勵標準的高端人才提供資金支持，為企業提供重大專案立項支持。”
該負責人表示，其中，海洋生物醫藥創新中心是島城規劃的創新中心中首個建成的，該中心的運營模式轉變以往由政府主導科技計畫專案管理的傳統方式，將專案立項權和資金分配權下放給創新中心建設牽頭單位，簡化了辦事流程，令企業和專案可以更快受益。
很大程度上，正是政府營造的良好服務環境，堅定了康立泰在青島持續發展的決心。青島醫藥產業特別是生物醫藥的基礎還很薄弱。大企業、科研機構數量較少，人才相對匱乏，配套體系也很不完善。康立泰剛進入青島時就有著切身的感受，但趙毅卻沒有因此退縮。她告訴記者，公司創辦時，人才招聘就是個大難題。
△技術人員進行細胞放大培養
當時，趙毅提出的要求是“碩士畢業生、有生物學經驗或藥廠從業經驗”，但是，這些在她看來十分基本的要求，卻很少有應聘者完全符合。沒有現成的人才，那就自己培養。六年間，趙毅既完成了藥物研發，還培養出一支高素質的研發隊伍。“公司最初招聘的幾乎都是剛剛走出校園的畢業生，沒有新藥開發的相關經驗，但是，六年間所有員工一起成長，研發團隊完全具備了研發一種生物新藥的能力，以後可以勝任其他藥物的研發。”趙毅頗為自豪地說。
產業體系不健全，那就盡力“添磚加瓦”。趙毅介紹，從事新藥研發的小微企業由於規模和資金有限，通常需要與相關的專業公司或機構合作完成新藥研發過程中的一些環節，但是，這些相關配套體系在青島卻幾乎是一片空白。
前幾年剛剛起步時，康立泰的工藝研發都不得不由研發團隊與南京的一家公司合作完成，這無形中增加了企業藥物創新的成本。為了改變這一點，康立泰在擴大規模後，就立即開始利用自己的實驗室為其他企業提供藥物研發的部分配套服務，希望成為業內的先行者，為改善島城產業環境出一分力，也希望自己的堅持和成功能為島城生物醫藥產業發展帶來更多新生力量。
同時，康立泰研發的進程也為青島的相關高校搭建了新的合作平臺。青島大學基礎醫學院藥理學系博士生導師王春波說：“研發過程中，青島大學參與了很多業務交流，從做藥的角度給康立泰提出了一些中肯的建議，如應該完成哪些動物試驗、如何進行藥理學測試等。我們還幫助調整了康立泰國家‘重大新藥創制’科技重大專項的研究計畫，令申報更加順利。”這種合作，也為青島在醫藥領域產學研更好的協同積累了新的經驗。
未來可期，青島的產業環境會越來越好拿到批件進入臨床，如今的康立泰距離成功，只差臨門一腳。
在研發難度高、風險高、投入高、週期長的藥物創新領域，康立泰無疑是幸運的。但一路走來，趙毅感慨頗多。雖然研發的困難多到難以計數，但她說這六年來最頭痛、最花精力的卻是融資的過程。
趙毅告訴記者：“記得有一次去上海，早晨5點就要起床坐高鐵趕到杭州，談一家，中午來不及吃飯，馬上返回上海，再談兩家，一直到晚上回到酒店才吃上飯。”她回憶說，那段時間一天最多要見六家公司，馬不停蹄各處跑，微信運動步數第一次突破了兩萬步。
奔波的勞累還在其次，最讓她痛苦的是國內風險投資面對創新藥研發時的保守投資意識。“很多投資方不願意將資金投在回報週期長達十餘年的創新藥研發領域，他們更傾向於投資回報週期短的項目。在向投資人介紹專案時，很多投資人會問‘一年能獲利嗎？能獲利多少？’而且，創新藥物研發時間長，在上市之前存在很多不確定因素，投資風險高，但很多投資人傾向於穩妥，他們會擔心自己的錢‘打水漂’。”
△技術人員進行蛋白分離純化生產
獲批臨床後，不僅進行三期臨床試驗要支付病人費用、醫院費用，還要開始工廠建設。我國目前只有30余種完全擁有自主智慧財產權的創新藥，這種尷尬現狀之所以產生，除了研發水平的差距之外，整個資本市場對這一領域的“無視”不能不說是一個重要原因。
“要培育更多創新性藥物，一定少不了風險投資的支持”，趙毅說，“創新藥研發是一個長期的過程，對沒有其他業務支援的小企業來說，藥物正式上市前企業幾乎沒有任何收入，只能依靠風險投資。
反過來，如果沒有風險投資的支持，很多實驗室中的新發現就只能是一個停留在紙面上的專利，而無法成為一款能造福患者的創新性藥物。”趙毅表示，希望重組人白介素12注射液成功獲批臨床能引起更多投資人和機構對創新藥研發領域的關注。
其間的道路卻絕非坦途。如今，重組人白介素12注射液獲准進入臨床研究，標誌著它進入了上市前的最後階段。用六年的時光走到這一步，趙毅說每一天都記憶猶新。按照國家對新藥申報臨床的要求，新藥在獲准臨床前，不僅要完成一定數量的動物學試驗和藥效、毒理、藥理試驗，還必須在申報臨床前完成連續3個批次合格藥品的生產。在康立泰的實驗室裡，重組人白介素12注射液的核心生產步驟在三間不大的房間內就可完成。實驗室工作人員告訴記者，藥物生產流程並不複雜，從細胞庫中取出細胞，經過細胞種子培養、細胞發酵、細胞純化等步驟就可以灌裝為最終產品。但是，正所謂“大道至簡”，這樣“不複雜”的生產流程卻是康立泰研發團隊六年來通過一次次無比“複雜”的試驗最終得來的。
因為開發一類新藥就是闖入一片“無人區”，意味著過程中一切與核心技術相關的操作都沒有先例可循。趙毅告訴記者，重組人白介素12注射液的工藝開發要解決的關鍵問題有三個：如何令細胞分泌出更多目標蛋白質、如何提取才能獲得高純度的目標蛋白質、如何保持藥物在不同環境條件下都能穩定發揮藥效。
△技術人員測定蛋白濃度
“要解決這三大問題，研發團隊需要從每一個細節入手。選擇哪種細胞株建立細胞庫，細胞種子培養多長時間，細胞發酵所需各種物質分別添加多少、細胞發酵多少天最合適、提取目標蛋白質該使用哪種填料……”趙毅說，所有這些都需要研發團隊不斷嘗試、充滿信念、堅持向前。
康立泰研發總監黃冰對此印象極為深刻。“在開發純化工藝時，我們需要在30多種填料中找到對我們的目標蛋白質結合力最強的。這個過程，我們用了半年時間。因為我們不僅要找到適合的填料，還要確保這種填料適合規模化生產，能將生產成本維持在一定水準。”黃冰解釋說，蛋白質需要結合在填料上，才能從培養液中分離出來。
“記得有一次，我們按照理論條件試一種填料，但是並不成功，我們反復嘗試，最後終於在不按理論的條件下獲得了成功。”黃冰表示，自此，他對藥物創新有了全新的認識。
趙毅說，每一種生物藥都有自己的特點，因此需要開發出適合自己的工藝。康立泰研發團隊不僅開發出了一整套工藝流程，還不斷對其進行優化，至今，公司在該藥物生產工藝方面也已取得了多項專利，令藥物的純度和產量實現了雙提高。
從0到1，趟出一條產業之路“重組人白介素12注射液獲准臨床，不僅是康立泰創業路上的里程碑，也是青島生物醫藥產業的一個標誌性成果。完全由本土自主研發的國家一類新藥獲得成功，在業內能起到很好的示範作用，一方面引起各方對我市生物醫藥產業的更多關注，促進產業發展，另一方面逐漸帶動更多企業進行新藥研發，增強產業創新活力。”對重組人白介素12注射液研發進度持續關注的國家海洋局重點實驗室副主任繆錦來表示。
不只是繆錦來，近年來，青島其實一直高度關注生物醫藥產業的發展。重組人白介素12注射液作為創新程度最高的生物一類新藥，其研發自落地青島以來受到了政府相關部門的重視和支持，令藥物的研發得以更加順暢。
△康立泰藥業在青島高新區的藍色生物醫藥產業園內
公司相關負責人告訴記者，公司在申報國家“重大新藥創制”科技重大專項時，市科技局積極協助。“申請國家專項，需要地方政府承諾給予配套資金支援，科技局不僅為我們的專案蓋章推薦，還爭分奪秒地協調財政等各方力量，對我們申報成功起了重要作用。”該負責人表示，重組人白介素12注射液項目既是國家一類新藥，又獲得了國家“重大新藥創制”科技重大專項立項，因此得以享受國家新藥審批“綠色通道”，其獲得臨床審批的時間大大縮短。
申報材料提交後，省食藥監局只用了約一個月就完成了相關核查，國家食藥監局只用了五個月就完成了最終審批。而以往，一款新藥從申報到最終獲批至少需要一年。康立泰所在的高新區也一直對該項目高度關注，為趙毅提供了人才公寓和專項資金支持。同時，該項目先後入選青島“人才特區”項目、青島市企業技術創新重點專案、青島市戰略性新興產業培育計畫、山東省重點研發計畫等十餘個專案。
據市科技局相關負責人介紹，我市近年來加大了對生物醫藥產業創新的科技支持力度。“搭建服務中小企業的生物醫藥公共服務平臺，建成並運營海洋生物醫藥創新中心，引進創新人才，為符合獎勵標準的高端人才提供資金支持，為企業提供重大專案立項支持。”
該負責人表示，其中，海洋生物醫藥創新中心是島城規劃的創新中心中首個建成的，該中心的運營模式轉變以往由政府主導科技計畫專案管理的傳統方式，將專案立項權和資金分配權下放給創新中心建設牽頭單位，簡化了辦事流程，令企業和專案可以更快受益。
很大程度上，正是政府營造的良好服務環境，堅定了康立泰在青島持續發展的決心。青島醫藥產業特別是生物醫藥的基礎還很薄弱。大企業、科研機構數量較少，人才相對匱乏，配套體系也很不完善。康立泰剛進入青島時就有著切身的感受，但趙毅卻沒有因此退縮。她告訴記者，公司創辦時，人才招聘就是個大難題。
△技術人員進行細胞放大培養
當時，趙毅提出的要求是“碩士畢業生、有生物學經驗或藥廠從業經驗”，但是，這些在她看來十分基本的要求，卻很少有應聘者完全符合。沒有現成的人才，那就自己培養。六年間，趙毅既完成了藥物研發，還培養出一支高素質的研發隊伍。“公司最初招聘的幾乎都是剛剛走出校園的畢業生，沒有新藥開發的相關經驗，但是，六年間所有員工一起成長，研發團隊完全具備了研發一種生物新藥的能力，以後可以勝任其他藥物的研發。”趙毅頗為自豪地說。
產業體系不健全，那就盡力“添磚加瓦”。趙毅介紹，從事新藥研發的小微企業由於規模和資金有限，通常需要與相關的專業公司或機構合作完成新藥研發過程中的一些環節，但是，這些相關配套體系在青島卻幾乎是一片空白。
前幾年剛剛起步時，康立泰的工藝研發都不得不由研發團隊與南京的一家公司合作完成，這無形中增加了企業藥物創新的成本。為了改變這一點，康立泰在擴大規模後，就立即開始利用自己的實驗室為其他企業提供藥物研發的部分配套服務，希望成為業內的先行者，為改善島城產業環境出一分力，也希望自己的堅持和成功能為島城生物醫藥產業發展帶來更多新生力量。
同時，康立泰研發的進程也為青島的相關高校搭建了新的合作平臺。青島大學基礎醫學院藥理學系博士生導師王春波說：“研發過程中，青島大學參與了很多業務交流，從做藥的角度給康立泰提出了一些中肯的建議，如應該完成哪些動物試驗、如何進行藥理學測試等。我們還幫助調整了康立泰國家‘重大新藥創制’科技重大專項的研究計畫，令申報更加順利。”這種合作，也為青島在醫藥領域產學研更好的協同積累了新的經驗。
未來可期，青島的產業環境會越來越好拿到批件進入臨床，如今的康立泰距離成功，只差臨門一腳。
在研發難度高、風險高、投入高、週期長的藥物創新領域，康立泰無疑是幸運的。但一路走來，趙毅感慨頗多。雖然研發的困難多到難以計數，但她說這六年來最頭痛、最花精力的卻是融資的過程。
趙毅告訴記者：“記得有一次去上海，早晨5點就要起床坐高鐵趕到杭州，談一家，中午來不及吃飯，馬上返回上海，再談兩家，一直到晚上回到酒店才吃上飯。”她回憶說，那段時間一天最多要見六家公司，馬不停蹄各處跑，微信運動步數第一次突破了兩萬步。
奔波的勞累還在其次，最讓她痛苦的是國內風險投資面對創新藥研發時的保守投資意識。“很多投資方不願意將資金投在回報週期長達十餘年的創新藥研發領域，他們更傾向於投資回報週期短的項目。在向投資人介紹專案時，很多投資人會問‘一年能獲利嗎？能獲利多少？’而且，創新藥物研發時間長，在上市之前存在很多不確定因素，投資風險高，但很多投資人傾向於穩妥，他們會擔心自己的錢‘打水漂’。”
△技術人員進行蛋白分離純化生產
獲批臨床後，不僅進行三期臨床試驗要支付病人費用、醫院費用，還要開始工廠建設。我國目前只有30余種完全擁有自主智慧財產權的創新藥，這種尷尬現狀之所以產生，除了研發水平的差距之外，整個資本市場對這一領域的“無視”不能不說是一個重要原因。
“要培育更多創新性藥物，一定少不了風險投資的支持”，趙毅說，“創新藥研發是一個長期的過程，對沒有其他業務支援的小企業來說，藥物正式上市前企業幾乎沒有任何收入，只能依靠風險投資。
反過來，如果沒有風險投資的支持，很多實驗室中的新發現就只能是一個停留在紙面上的專利，而無法成為一款能造福患者的創新性藥物。”趙毅表示，希望重組人白介素12注射液成功獲批臨床能引起更多投資人和機構對創新藥研發領域的關注。