非心血管藥物的心臟毒性
作者：戴曉豔 方理剛
一、Takotsubo心肌病
Takotsubo心肌病是一種可逆轉的心肌病， 表現為可逆性左心室心尖部和(或)中部運動減低， 導致左心室收縮時呈氣球樣擴張。 多為強烈的精神或軀體應激後出現胸痛或呼吸困難等類似急性冠狀動脈綜合征的表現， 老年女性多見。
2008年修訂的Mayo診斷標準為目前Takotsubo心肌病常用診斷標準：
(1)左心室中部伴或不伴心尖部運動減低、運動消失或運動障礙；超出單支冠狀動脈供血範圍；常有應激誘因， 但不是一直存在。
(2)冠狀動脈造影未發現冠狀動脈堵塞或急性斑塊破裂的證據。
(3)新發的心電圖改變， 即ST段抬高和(或)T波倒置；或肌鈣蛋白輕度升高。
(4)除外嗜鉻細胞瘤和心肌炎。
1.發病機制：
目前認為兒茶酚胺在Takotsubo心肌病發病中具有關鍵作用。 研究發現， 大量釋放的兒茶酚胺通過增加細胞內鈣離子濃度直接損傷心肌細胞， 導致心肌頓抑。
兒茶酚胺水準的增加可導致外周血管阻力、迴圈血壓和心臟後負荷增加， 進一步引起高動力性左心室流出道梗阻， 導致左心室心尖部壓力增加。
冠狀動脈微血管功能受損可能是Takotsubo心肌病的發病原因之一， 強烈應激使交感神經張力增加引發血管收縮， 從而誘發微血管功能障礙。
β腎上腺素受體啟動可能也是Takotsubo心肌病的觸發原因之一， 心尖部對兒茶酚胺毒性作用的敏感性增加可能與心尖部β腎上腺素受體的濃度明顯增加有關，
其他可能的發病機制包括冠狀動脈痙攣， 葡萄糖、脂肪酸代謝障礙導致心肌頓抑等。
2.治療：
對於血液動力學穩定的患者通常給予利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI或ARB類藥物治療。 由於左心室心尖部運動減低可導致心尖部血栓形成， 因此建議如無明確抗凝禁忌證， 應給予適當的抗凝治療直至心尖部反常運動恢復正常。
Takotsubo心肌病預後良好， 左心功能通常數周內恢復正常， 但有文獻報導11.4%的患者可在4年內復發。
二、慢性病(肝硬化、肥胖、尿毒癥)誘發的心肌病
人體其他臟器的慢性疾病也可引起繼發性心肌病，
肝硬化心肌病是指繼發於肝硬化的心肌病變， 診斷條件包括：
(1)基礎心輸出量增加而心肌對應激的反應低下；
(2)心臟收縮和(或)舒張功能異常；
(3)靜息時左心衰竭表現不明顯；
(4)心臟電生理異常， 如QT間期延長等。
肥胖性心肌病是指肥胖者出現的不能由高血壓、糖尿病、冠心病及其他已知疾病解釋的左心功能受損。 尿毒癥心肌病是指繼發於慢性腎臟病或終末期腎病的心肌病。
1.發病機制：
肝硬化心肌病發病機制可能與肝硬化高動力迴圈導致的多種不同的病理生理機制相互作用有關， 包括β腎上腺素能受體信號通路活化受損， 一氧化氮和一氧化碳等負性肌力物質的過度生成等。
肥胖性心肌病的發病受多種因素影響。 肥胖患者迴圈血量及心輸出量增加， 導致左心室肥厚和擴張、心室收縮功能下降。 肥胖患者體內各種代謝紊亂、胰島素抵抗、慢性炎症介質的基因表達上調、微血管和內皮細胞功能異常等都參與了心肌病變的發病過程。
尿毒癥心肌病的發生與迴圈壓力及容量的增加導致左心室肥厚、擴張並最終引起左心室收縮功能下降有關。 同時可能合併心肌纖維化， 影響心臟舒張功能。
2.治療：
上述慢性疾病引起的心肌病， 可通過手術治療原發病而得到改善。 有研究發現肝硬化心肌病患者進行肝移植術後6~12個月LVEF、LVEDD和左心室後壁厚度均有一定程度的改善。
對於肥胖性心肌病患者， 減輕體重是最有效的措施。
腎移植手術是治療尿毒癥心肌病最有效的方法。
三、酒精性心肌病
酒精性心肌病是指由於長期大量飲酒導致心功能不全的一種獲得性心肌病。 診斷酒精性心肌病需要患者有長期大量飲酒史(酒精攝入量超過80 g/d， 至少持續5年)， 同時除外其他原因所致的心功能不全。
1.發病機制：
主要包括乙醇及其代謝產物影響心室重構和心肌細胞能量代謝， 酒精及其代謝產物的直接毒性作用， 酒精引起維生素B1及B6、葉酸、核黃酸顯著減少從而導致營養失衡等。
2.治療：
治療的關鍵在於儘早戒酒， 該病各個階段戒酒均能不同程度改善病情。同時，給予ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、營養心肌等其他標準抗心衰治療能改善預後。酒精性心肌病的早期診斷和干預至關重要，部分患者治療後心臟結構和功能可恢復正常。
綜上所述，可逆轉的心肌病如果能得到及時的診斷和治療，心臟功能和結構可明顯改善。值得注意的是，對於一些病例而言，雖然超聲心動圖證實心臟結構功能已經恢復正常，仍可發現心肌細胞、代謝水準的異常，CMR、PET/CT等新的檢測方法可能考慮用於輔助判斷預後。
關於心功能恢復後改善心臟重構藥物的維持時間仍需要進一步探索。針對可逆轉的心肌病發病機制的一些新的治療藥物，如溴隱亭、己酮可哥堿、免疫抑制劑的療效及安全性仍需要更多的研究證實。
參考文獻【略】
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該病各個階段戒酒均能不同程度改善病情。同時，給予ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、營養心肌等其他標準抗心衰治療能改善預後。酒精性心肌病的早期診斷和干預至關重要，部分患者治療後心臟結構和功能可恢復正常。綜上所述，可逆轉的心肌病如果能得到及時的診斷和治療，心臟功能和結構可明顯改善。值得注意的是，對於一些病例而言，雖然超聲心動圖證實心臟結構功能已經恢復正常，仍可發現心肌細胞、代謝水準的異常，CMR、PET/CT等新的檢測方法可能考慮用於輔助判斷預後。
關於心功能恢復後改善心臟重構藥物的維持時間仍需要進一步探索。針對可逆轉的心肌病發病機制的一些新的治療藥物，如溴隱亭、己酮可哥堿、免疫抑制劑的療效及安全性仍需要更多的研究證實。
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