非心血管藥物的心臟毒性
作者：戴曉豔 方理剛
心肌病是指由各種原因引起的心肌疾病， 常導致心血管病相關死亡或進行性心力衰竭(心衰)， 可分為原發性和繼發性。 很多疾病可導致心肌出現嚴重的結構和功能異常， 進而出現慢性心衰、心律失常等表現。
研究證實部分心肌病經過及時診斷和恰當的治療心臟結構和功能可恢復正常， 稱為可逆轉的心肌病(reversible cardiomyopathies)， 包括心動過速性心肌病、圍生期心肌病、感染/炎症性心肌病、代謝性心肌病、Takotsubo心肌病、慢性病誘發的心肌病、酒精性心肌病等， 本文對此進行逐一介紹。
一、心動過速性心肌病
可引起心動過速性心肌病的疾病包括心房顫動(房顫)、心房撲動(房撲)、房性心動過速、折返性室上性心動過速、交界性異位心動過速、頻發性早搏、室性心動過速等， 另有文獻報導竇性心動過速和體位性心動過速綜合征也可引起心動過速性心肌病。
心動過速性心肌病是一個排除性診斷， 當出現其他原因不能解釋的左心室收縮功能障礙伴持續性心動過速時需考慮該病。 心動過速性心肌病與擴張型心肌病、致心律失常性右心室心肌病等主要區別在於及時控制心律失常後， 心肌病變可以得到不同程度的逆轉。
1.發病機制：
血液動力學改變包括心室充盈壓力增加， 心室收縮功能降低，
有研究認為與心肌能量儲備的耗竭有關， 心動過速時組織中三磷酸腺苷(ATP)及Na+/K+ATP酶明顯減少， β氧化酶及三羧酸迴圈氧化酶活性增加， 引起細胞代謝增加、細胞內能量儲備減少從而加重心衰。
其他可能的機制包括心內膜下和血管血流受損、鈣調控及β腎上腺素能反應性異常、氧化應激及損傷、血管緊張素轉換酶基因的多態性。
2.治療：
TIC初始治療包括標準的抗心衰治療， 如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和利尿劑。
應盡力轉複為竇性心律或實現理想的室率控制。 房顫是成人心動過速性心肌病最常見的病因。
然而， 新近研究表明， 單純的心室率控制不能使心功能完全逆轉， 因此維持竇性心律是治療房顫誘發心肌病的首要目標。 AATAC-AF研究發現， 在房顫合併心肌病患者的治療中， 導管消融術在改善死亡率、住院率和生活品質方面均明顯優於胺碘酮。
導管消融術可更有效地控制心室節律， 同時避免長期服用抗心律失常藥物的不良反應。
3.預後：
儘管預後良好， 但仍有左心室射血分數(LVEF)恢復正常的患者出現心臟性猝死。 研究發現， 在心律失常成功終止、LVEF正常、症狀緩解的TIC患者中， 隨訪5年後仍可發現心臟結構和功能的細微變化， 心臟核磁共振(CMR)可見彌漫的纖維化。
因此， 即使心律失常得到控制、心功能正常， 仍需密切監測， 並且可能需要持續應用改善心臟重構的藥物。
二、圍生期心肌病
圍生期心肌病是一種在妊娠末期或產後幾個月內出現的以左心室收縮功能障礙為主要表現的原因不明的心肌病。
診斷標準：
(1)妊娠期後1個月至產後5個月出現的繼發于左心室收縮功能減退的進展性充血性心衰；
(2)既往無心血管疾病史；
(3)除外其他引起心衰的原因；
(4)超聲提示左心室收縮功能減退[LVEF<45%， 或M型超聲示左心室短軸縮短率(FS)<30%， 且左心室舒張末期內徑(LVEDD)>2.7 cm/m2體表面積。
1.發病機制：
發病機制仍不明確。 許多學者報導圍生期心肌病患者心內膜活檢存在心肌炎的證據， 提示心肌炎可能是其發病原因之一。
圍生期心肌病患者腫瘤壞死因數-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、細胞凋亡信號受體Fas/Apo-1和C反應蛋白(CRP)等細胞因數明顯升高， 最終導致負性肌力作用， 引起心功能不全。 泌乳素可能也在其發病中起到了重要作用。
圍生期心肌病患者中心肌特定的信號轉導與轉錄啟動因數3水準減低， 導致心臟組織蛋白酶D表達增強， 泌乳素形成增加， 引起血容量增加， 血壓降低等， 進一步影響心功能。
2.治療：
與一般擴張型心肌病類似， 包括強心、利尿、擴血管及改善心肌重構等。 襻利尿劑和噻嗪類利尿劑相對安全。 醛固酮受體拮抗劑推薦用於產後的圍生期心肌病患者。
ACEI和ARB類藥物由於可能的致畸作用不建議使用。 α受體阻滯劑肼苯噠嗪和硝酸異山梨酯可降低圍生期心肌病患者心臟後負荷。 β受體阻滯劑用於治療圍生期心肌病可降低其室性心律失常、心臟性猝死的風險，減低死亡率。
在妊娠期使用洋地黃也是相對安全的，但是需要監測血藥濃度。對合併心臟附壁血栓、靜脈血栓、肺動脈栓塞的患者需給予抗凝治療。
儘管心功能通常可在6個月內恢復，仍需持續應用ACEI和β受體阻滯劑等抗心衰藥物，如果在LVEF值正常後停藥，建議通過超聲密切監測心功能。
溴隱亭作為一種多巴胺受體拮抗劑，可抑制泌乳素分泌，並防止左心室擴大和心臟收縮功能下降，可能會成為未來圍生期心肌病治療的一個新選擇。
己酮可哥堿(pentoxifylline)是一種黃嘌呤衍生物，不僅能抑制TNF-α生成，還能阻礙細胞凋亡。一項前瞻性研究發現，在抗心衰標準治療方案上加用己酮可哥堿酮可顯著縮改善心功能。
但仍需要更大樣本量的臨床試驗加以證實。免疫抑制劑和免疫球蛋白的治療仍然存在爭議。
3.預後：
有研究報導圍生期心肌病1年內死亡率為6%~10%。6個月內心功能恢復的圍生期心肌病患者預後較好。據報導LVEDD升高、體重指數低、總膽固醇低的患者預後較差。
三、感染/炎症介導的心肌病
感染/炎症介導的心肌病是引起心功能不全的心肌炎症性疾病，非感染和感染性疾病均可導致該病。非感染性因素包括自身免疫性疾病、某些有毒物質導致的超敏反應等。
感染性因素包括病毒、細菌及寄生蟲感染等，其中病毒感染最為常見。近年來病毒譜已經由過去以腺病毒和腸道病毒為主演變為細小病毒B19(PVB19)和人類皰疹病毒6型(HHV-6)為主。
疑似心肌炎的臨床診斷標準：
(1)臨床症狀：胸痛，急性或慢性心衰，心律失常症狀(心悸、暈厥、心臟性猝死)；
(2)輔助檢查：心電圖改變，心肌酶升高，超聲或CMR提示功能和結構異常，CMR符合心肌炎的組織學特徵(至少符合Lake Louise 3條標準中的2條：心肌水腫，早期或延遲強化)。
符合至少1條臨床症狀+至少1條輔助檢查，或無症狀但至少符合2條輔助檢查應考慮該病。所有符合臨床診斷標準的心肌炎患者均推薦進行心內膜活檢。
1.發病機制：
自身免疫機制參與了其的發病。病毒性心肌炎患者體內可檢測出多種反應性自身抗體，其機制可能首先是病毒誘發的直接心肌細胞損傷，並伴有細胞內蛋白釋放，細胞內抗原可能會被免疫系統作為異物而識別。
在動物模型中，細胞免疫是柯薩奇B組病毒感染後心肌炎中心肌損傷的主要機制。其他機制還包括細胞因數的釋放(如TNF、IL)、病毒直接破壞抗萎縮蛋白影響心肌功能、啟動MAPK通路使細胞內鈣增加導致細胞凋亡。
2.治療：
對症支持治療為其一線治療。免疫抑制治療及抗病毒治療對於某些類型的感染/炎症介導的心肌病可能有效，但需要基於心內膜活檢的結果。
2001年Wojnicz等對於感染/炎症介導的心肌病並伴有HLA高表達的患者進行了為期2年的潑尼松聯合硫唑嘌呤治療的研究，發現治療組的發病率和死亡率與對照組沒有明顯差異，但是治療後3個月到2年內LVEF顯著改善。
一項大型回顧性研究發現，IVIG並不能使成人病毒性心肌炎患者從中獲益。
四、代謝性心肌病
代謝性心肌病是一種由於能量代謝異常導致心功能受損的繼發性心肌病，可繼發於多種內分泌疾病(如肢端肥大症、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退)、營養缺乏病(如維生素B1缺乏引起腳氣性心肌病)等。
這裡主要闡述甲狀腺疾病誘發的心肌病。
1.發病機制：
甲狀腺激素可通過作用於心肌細胞表面的各種甲狀腺激素受體來影響心臟功能，這些受體包括肌質網鈣離子ATP酶(SERCA)、α肌球蛋白重鏈(αMHC)、Na+/K+泵(Na+/K+ATP酶)、β腎上腺素能受體、心房利鈉肽和B型利鈉肽等。
他們相互作用可上調心肌細胞中的α鏈，下調β鏈，最終導致心肌纖維縮短速度加快。甲狀腺激素還可通過影響離子通道誘發正性肌力作用。
此外，甲狀腺激素還有擴張外周血管的作用。這些因素共同作用引起外周血管阻力下降、腎素血管緊張素系統啟動、左心室舒張末期容積(LVEDV)增加和心臟前負荷增加，心輸出量增加，從而影響心功能。
2.治療：
甲狀腺疾病誘發心肌病的治療包括標準的抗心衰治療和針對病因治療。β受體阻滯劑對此類患者有益。研究表明選擇性β1受體阻滯劑可改善甲狀腺功能亢進患者的左心室品質指數和左心室收縮功能。
五、Takotsubo心肌病
內容詳見下文
六、慢性病(肝硬化、肥胖、尿毒癥)誘發的心肌病
內容詳見下文
七、酒精性心肌病
內容詳見下文
參考文獻【略】
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β受體阻滯劑用於治療圍生期心肌病可降低其室性心律失常、心臟性猝死的風險，減低死亡率。在妊娠期使用洋地黃也是相對安全的，但是需要監測血藥濃度。對合併心臟附壁血栓、靜脈血栓、肺動脈栓塞的患者需給予抗凝治療。
儘管心功能通常可在6個月內恢復，仍需持續應用ACEI和β受體阻滯劑等抗心衰藥物，如果在LVEF值正常後停藥，建議通過超聲密切監測心功能。
溴隱亭作為一種多巴胺受體拮抗劑，可抑制泌乳素分泌，並防止左心室擴大和心臟收縮功能下降，可能會成為未來圍生期心肌病治療的一個新選擇。
己酮可哥堿(pentoxifylline)是一種黃嘌呤衍生物，不僅能抑制TNF-α生成，還能阻礙細胞凋亡。一項前瞻性研究發現，在抗心衰標準治療方案上加用己酮可哥堿酮可顯著縮改善心功能。
但仍需要更大樣本量的臨床試驗加以證實。免疫抑制劑和免疫球蛋白的治療仍然存在爭議。
3.預後：
有研究報導圍生期心肌病1年內死亡率為6%~10%。6個月內心功能恢復的圍生期心肌病患者預後較好。據報導LVEDD升高、體重指數低、總膽固醇低的患者預後較差。
三、感染/炎症介導的心肌病
感染/炎症介導的心肌病是引起心功能不全的心肌炎症性疾病，非感染和感染性疾病均可導致該病。非感染性因素包括自身免疫性疾病、某些有毒物質導致的超敏反應等。
感染性因素包括病毒、細菌及寄生蟲感染等，其中病毒感染最為常見。近年來病毒譜已經由過去以腺病毒和腸道病毒為主演變為細小病毒B19(PVB19)和人類皰疹病毒6型(HHV-6)為主。
疑似心肌炎的臨床診斷標準：
(1)臨床症狀：胸痛，急性或慢性心衰，心律失常症狀(心悸、暈厥、心臟性猝死)；
(2)輔助檢查：心電圖改變，心肌酶升高，超聲或CMR提示功能和結構異常，CMR符合心肌炎的組織學特徵(至少符合Lake Louise 3條標準中的2條：心肌水腫，早期或延遲強化)。
符合至少1條臨床症狀+至少1條輔助檢查，或無症狀但至少符合2條輔助檢查應考慮該病。所有符合臨床診斷標準的心肌炎患者均推薦進行心內膜活檢。
1.發病機制：
自身免疫機制參與了其的發病。病毒性心肌炎患者體內可檢測出多種反應性自身抗體，其機制可能首先是病毒誘發的直接心肌細胞損傷，並伴有細胞內蛋白釋放，細胞內抗原可能會被免疫系統作為異物而識別。
在動物模型中，細胞免疫是柯薩奇B組病毒感染後心肌炎中心肌損傷的主要機制。其他機制還包括細胞因數的釋放(如TNF、IL)、病毒直接破壞抗萎縮蛋白影響心肌功能、啟動MAPK通路使細胞內鈣增加導致細胞凋亡。
2.治療：
對症支持治療為其一線治療。免疫抑制治療及抗病毒治療對於某些類型的感染/炎症介導的心肌病可能有效，但需要基於心內膜活檢的結果。
2001年Wojnicz等對於感染/炎症介導的心肌病並伴有HLA高表達的患者進行了為期2年的潑尼松聯合硫唑嘌呤治療的研究，發現治療組的發病率和死亡率與對照組沒有明顯差異，但是治療後3個月到2年內LVEF顯著改善。
一項大型回顧性研究發現，IVIG並不能使成人病毒性心肌炎患者從中獲益。
四、代謝性心肌病
代謝性心肌病是一種由於能量代謝異常導致心功能受損的繼發性心肌病，可繼發於多種內分泌疾病(如肢端肥大症、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退)、營養缺乏病(如維生素B1缺乏引起腳氣性心肌病)等。
這裡主要闡述甲狀腺疾病誘發的心肌病。
1.發病機制：
甲狀腺激素可通過作用於心肌細胞表面的各種甲狀腺激素受體來影響心臟功能，這些受體包括肌質網鈣離子ATP酶(SERCA)、α肌球蛋白重鏈(αMHC)、Na+/K+泵(Na+/K+ATP酶)、β腎上腺素能受體、心房利鈉肽和B型利鈉肽等。
他們相互作用可上調心肌細胞中的α鏈，下調β鏈，最終導致心肌纖維縮短速度加快。甲狀腺激素還可通過影響離子通道誘發正性肌力作用。
此外，甲狀腺激素還有擴張外周血管的作用。這些因素共同作用引起外周血管阻力下降、腎素血管緊張素系統啟動、左心室舒張末期容積(LVEDV)增加和心臟前負荷增加，心輸出量增加，從而影響心功能。
2.治療：
甲狀腺疾病誘發心肌病的治療包括標準的抗心衰治療和針對病因治療。β受體阻滯劑對此類患者有益。研究表明選擇性β1受體阻滯劑可改善甲狀腺功能亢進患者的左心室品質指數和左心室收縮功能。
五、Takotsubo心肌病
內容詳見下文
六、慢性病(肝硬化、肥胖、尿毒癥)誘發的心肌病
內容詳見下文
七、酒精性心肌病
內容詳見下文
參考文獻【略】
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