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輔助內分泌治療是早期乳腺癌患者的主選方案, 但是治療時間長短與患者的復發風險、生存品質密切相關。
乳腺癌的復發風險
乳腺癌的復發風險會隨時間發生變化,
復發的風險率與特定的預後特徵相關,
例如腫瘤分期、激素受體(HR)表達狀態和組織病理學分級。
乳腺癌患者的年度復發風險率會在確診後的2-3年達到峰值,
隨後復發風險率逐年下降。
其中, HR陰性乳腺癌患者的年度復發風險率高達7.5%, HR陽性乳腺癌患者的年度復發風險率僅為1.5%-2%。
1.ER陰性乳腺癌患者和ER陽性乳腺癌患者的年度死亡風險比, 在確診後7年曲線出現轉折, HR陰性乳腺癌患者的年度復發風險率持續下降, 而HR陽性乳腺癌患者的年度復發風險率達到平臺期。 在確診後20年之內, HR陽性乳腺癌患者可能會出現延遲復發。
接近75%的乳腺癌患者是HR陽性。
然而,
HR的預後作用往往會受到其他因素的干擾。
例如,
HR陽性通常與乳腺癌患者的年齡較大、組織學分級較低、腋窩淋巴結陰性相關,
而這些因素均是預後良好的指標。
在過去的15年裡, 可以準確評估乳腺癌復發風險的預後因素越來越難找。
在此期間,
乳腺癌生物學的基因組研究已經有所收穫,
預後判斷已經不僅局限于傳統的解剖學資訊。
對早期HR陽性乳腺癌患者來說,
儘管基因序列分析的引入對輔助治療策略的制定有支持性意義,
但是目前仍不能確定內分泌治療結束後哪些患者仍具有復發風險。
內分泌治療之5年他莫昔芬治療
在芳香酶抑制劑(AIs)出現之前,
5年他莫昔芬治療被認為是HR陽性乳腺癌輔助治療的標準方案。
Trialists Collaborative Group對先前的隨機試驗進行了概述分析,
結果顯示:他莫昔芬治療時間越長,
ER陽性乳腺癌患者的復發風險越低。
在15年隨訪中, 5年他莫昔芬治療組的復發風險降低了47%, 乳腺癌死亡風險降低了29%。 Scottish Adjuvant Tamoxifen Trial(跨度15年)和National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 study(跨度12年)的結果均表明, 10年他莫昔芬治療並沒有明顯降低乳腺癌患者的復發或死亡風險。
因此,
建議早期乳腺癌患者進行5年他莫昔芬治療。
芳香酶抑制劑的引入
隨著芳香酶抑制劑的引入, 芳香酶抑制劑的治療時間就「理所當然地」定成了5年, 這完全參照了他莫昔芬治療的標準時間。
ATAC(阿那曲唑Arimidex、他莫西芬單獨治療或聯合治療)輔助試驗的10年隨訪結果顯示,
與他莫昔芬相比,
阿那曲唑的優勢是降低絕經後HR陽性乳腺癌婦女的復發率(確診後5年的復發絕對風險降低2.7%,
確診後10年的復發絕對風險降低4.3%),
但是阿那曲唑的劣勢在於無法有效改善患者的總生存期。
Breast International Group 1-98 study的8年隨訪研究結果顯示,
5年來曲唑(letrozole)治療的療效優於5年他莫昔芬治療的效果(確診後8年的復發絕對風險降低4.4%)。
這項四臂試驗還提出了一種替代策略,
將芳香酶抑制劑治療作為5年首選內分泌治療(例如,
2年他莫昔芬治療+3年來曲唑治療,
或者3年來曲唑治療+2年他莫昔芬治療)。
Intergroup Exemestane Study(IES)發現了相同的結論, 與5年他莫西芬治療相比, 2年他莫西芬治療+3年依西美坦治療可以降低乳腺癌復發風險(確診後8年的復發絕對風險降低4.5%)。
ASCO乳腺癌內分泌治療指南:5年輔助內分泌治療
這些研究資料為美國癌症臨床協會(ASCO)指南制定提供了可參考資料,
ASCO將芳香酶抑制劑治療作為HR陽性絕經後乳腺癌女性的輔助治療手段。
具體來說:可以將芳香酶抑制劑作為5年首發治療的藥物或者是2年他莫西芬後3年治療的藥物。
延長內分泌治療的引入
儘管大量研究表明,
5年輔助內分泌治療結束後會帶來延滯受益(carryover benefit),
但是這種延滯效應並不足以消除晚期乳腺癌復發的可能性。
為了改善5年他莫昔芬治療後的結果,
NCIC Clinical Trials Group MA.17 study研究了延長內分泌治療(5年他莫昔芬治療+5年來曲唑治療)對絕經後女性HR陽性乳腺癌治療結果的影響。
延長芳香酶抑制劑治療的引入,不僅顯著降低乳腺癌復發風險,還可以降低乳腺癌死亡風險(約24-35%)。近期研究表明,他莫西芬延長內分泌治療可以降低ER陽性乳腺癌患者在確診後5-14年間的死亡率。
試驗結果顯示,在確診後15年,選擇延長他莫西芬治療女性的總體死亡率降低2.8%。aTTom(Adjuvant Tamoxifen Treatment Offers More)試驗與ATLAS試驗的設計相似,其結果同樣表明10年他莫西芬治療可以降低24%的相對死亡率。
ASCO指南修訂:10年輔助內分泌治療
這三項輔助治療大型試驗的結果表明延長內分泌治療具有更多的優勢。在此基礎上,乳腺癌患者的治療方案得到了修改,ASCO指南現在建議乳腺癌女性考慮10年輔助內分泌治療。然而,是否每位元乳腺癌女性都需要進行延長內分泌治療?
乳腺癌的預後判斷通常基於腫瘤的解剖學特徵,例如腫瘤體積、腋窩淋巴結轉移情況、組織學分級、淋巴管侵襲情況。激素受體(ER)、人類上皮生長因數受體2(HER2)等生物學指標同樣具有預後判斷作用,但是這些指標也由解剖學手段定量(例如,免疫組化或螢光原位雜交)。
此外,年齡、絕經情況、併發症等臨床特徵也具有預後作用,用電腦輔助軟體(例如,Adjuvant!Online)可以將它們進行整合分析。然而,這些常見參數的預後準確性很低,因為它們無法反應乳腺癌患者個體的準確生物學資訊。
新興分子學技術用於乳腺癌復發風險評估
驗證性基因標籤(MammaPrint復發風險評分和Oncotype DX復發風險評分)是分子學技術用於預後判斷的成功嘗試,例如Oncotype DX可以預測患者化療後的獲益情況。
在5年他莫西芬輔助治療結果確定的基礎上,可以用Oncotype DX測試預測患者確診後10年內的無病生存期。這些分子學工具還可以對ER陽性乳腺癌患者進行風險分類,這與腫瘤體積和淋巴結狀態無關。
儘管目前正在開展大量關於基因標籤研究(MINDACT、RxPonder、TAILORx),但是它們無法判定哪些患者具有晚期復發風險、哪些患者需要進行延長內分泌治療、哪些患者在5年輔助治療效果不佳的情況下可以中斷治療。
微陣列和分層聚類分析將乳腺癌細分為多個亞型,例如luminal A型、luminal B型、HER2過表達型、基底樣型。儘管每個亞型都是常見生物學標記的總體表徵(例如,luminal A型通常是ER陽性和PR陽性),但是所有亞型都屬於激素或HER2範疇。
這表明將乳腺癌亞型劃分有助於我們瞭解乳腺癌的生物學特徵,從而提供更精確的預後資訊。此外,微陣列預測分析(PAM50)捕獲了50個基因(50個分類基因和8個持家基因),這些基因可以將乳腺癌劃分為獨立亞型。借助復發風險(ROR)模型,可以用這些資料對乳腺癌患者進行預後判斷。
ATAC單藥治療治療試驗(5年阿那曲唑治療/5年他莫西芬治療)和ABCSG-8試驗(5年他莫西芬治療/3年阿那曲唑治療+2年他莫西芬治療)兩項研究發現,PAM50-ROR評分是一種獨立的預後模型。儘管ROR評分在預後判斷方面具有高度的一致性,但是不同研究中ROR定義不同,這在極大限制了其臨床推廣。
近期,在臨床實踐中開展了基於基因表達譜的驗證實驗(例如MammaPrint和Oncotype DX),這可以為乳腺癌患者提供確診後10年復發風險的預後資訊,但是仍無法對復發風險進行時間分期(例如,早期或晚期)。MammaPrint和Oncotype DX分子學模型已經開始嘗試對患者晚期復發的風險進行區分。
乳腺癌指數(BCI)是一種基因表達分析,將兩種生物學標記的7個基因分析與4個參照基因分析結合。Stockholm研究採用了BCI,對2年或5年他莫西芬治療的患者與非輔助內分泌治療的患者進行對比,並對確診後5年沒有疾病復發跡象的患者進行延遲復發風險診斷。
BCI是乳腺癌晚期復發(確診5年後)最重要的預測指標,高風險組與低風險組的單變數危險比為7.03。EndoPredict(EP)評分是一項針對8個分類基因的多基因測試,EP評分與淋巴結狀態和腫瘤體積共同組成了EPclin評分。
在ABCSG-6(他莫西芬單藥治療)和ABCSG-8兩項研究中,用EPclin評分對患者的危險分層進行了評估。EP評分將49%乳腺癌患者劃分到低風險組,該組患者早期復發(確診後0-5年)和晚期復發(確診後5-10年)的風險極低。顯而易見,EPclin在預測延遲復發風險方面具有很大的優勢。
ROR評分根據46基因表達差異,以復發風險為標準,將確診後5-10年的乳腺癌患者劃分為低度(10%)、中度(10-20%)、高度(20%)三類。ROR評分較低患者具有很低的晚期復發風險(2.4%),沒有必要進行延長內分泌治療。ROR評分對淋巴結陰性乳腺癌患者更有意義,相比陽性患者,她們更容易出現過度治療。
用於乳腺癌復發風險評估的其他技術手段
儘管早期乳腺癌的解剖學資訊有助於判斷患者的預後,但是這並不能反映患者的完整生物學資訊,特別是與晚期復發相關的生物學特徵。
先前,有大量研究試圖尋找哪些解剖資訊具有預後作用。Cuzick等提出的IHC4評分,它包括ER、孕酮受體、HER2(由免疫組化或螢光原位雜交)和Ki67水準測定。
這種模型在預後判斷方面與Oncotype DX分析相似,但是IHC4評分的臨床應用存在一些問題(實驗室間HER2、ER和Ki67檢測結果的易變性)。
臨床治療評分將IHC4評分與淋巴結狀態、腫瘤大小、組織學分級、病人年齡和治療方案相結合。在這種情況下,相比ROR評分,臨床治療評分提供了更可信的預後資訊。
理論上,首先確定乳腺癌復發的驅動基因,後用這些資訊進行預後判斷。然而,目前並沒有哪項基因表達分析可以為臨床決策制定提供可信的資料。
隨著時間的推移,臨床資訊的整合將會改善預後判斷的現狀,從而有助於臨床醫生制定合適的治療方案。然而,多基因表達譜的重疊現象導致該技術無法應用到臨床。
HR陽性乳腺癌患者的最佳治療策略目前仍有待確定。雖然ASCO指南建議絕經後乳腺癌患者在5年他莫西芬治療後選擇延長內分泌治療(例如,再進行5年他莫西芬治療或5年芳香酶抑制劑治療),但是目前並沒有證據表明:延長內分泌治療可以使乳腺癌患者獲益。
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延長芳香酶抑制劑治療的引入,不僅顯著降低乳腺癌復發風險,還可以降低乳腺癌死亡風險(約24-35%)。近期研究表明,他莫西芬延長內分泌治療可以降低ER陽性乳腺癌患者在確診後5-14年間的死亡率。
試驗結果顯示,在確診後15年,選擇延長他莫西芬治療女性的總體死亡率降低2.8%。aTTom(Adjuvant Tamoxifen Treatment Offers More)試驗與ATLAS試驗的設計相似,其結果同樣表明10年他莫西芬治療可以降低24%的相對死亡率。
ASCO指南修訂:10年輔助內分泌治療
這三項輔助治療大型試驗的結果表明延長內分泌治療具有更多的優勢。在此基礎上,乳腺癌患者的治療方案得到了修改,ASCO指南現在建議乳腺癌女性考慮10年輔助內分泌治療。然而,是否每位元乳腺癌女性都需要進行延長內分泌治療?
乳腺癌的預後判斷通常基於腫瘤的解剖學特徵,例如腫瘤體積、腋窩淋巴結轉移情況、組織學分級、淋巴管侵襲情況。激素受體(ER)、人類上皮生長因數受體2(HER2)等生物學指標同樣具有預後判斷作用,但是這些指標也由解剖學手段定量(例如,免疫組化或螢光原位雜交)。
此外,年齡、絕經情況、併發症等臨床特徵也具有預後作用,用電腦輔助軟體(例如,Adjuvant!Online)可以將它們進行整合分析。然而,這些常見參數的預後準確性很低,因為它們無法反應乳腺癌患者個體的準確生物學資訊。
新興分子學技術用於乳腺癌復發風險評估
驗證性基因標籤(MammaPrint復發風險評分和Oncotype DX復發風險評分)是分子學技術用於預後判斷的成功嘗試,例如Oncotype DX可以預測患者化療後的獲益情況。
在5年他莫西芬輔助治療結果確定的基礎上,可以用Oncotype DX測試預測患者確診後10年內的無病生存期。這些分子學工具還可以對ER陽性乳腺癌患者進行風險分類,這與腫瘤體積和淋巴結狀態無關。
儘管目前正在開展大量關於基因標籤研究(MINDACT、RxPonder、TAILORx),但是它們無法判定哪些患者具有晚期復發風險、哪些患者需要進行延長內分泌治療、哪些患者在5年輔助治療效果不佳的情況下可以中斷治療。
微陣列和分層聚類分析將乳腺癌細分為多個亞型,例如luminal A型、luminal B型、HER2過表達型、基底樣型。儘管每個亞型都是常見生物學標記的總體表徵(例如,luminal A型通常是ER陽性和PR陽性),但是所有亞型都屬於激素或HER2範疇。
這表明將乳腺癌亞型劃分有助於我們瞭解乳腺癌的生物學特徵,從而提供更精確的預後資訊。此外,微陣列預測分析(PAM50)捕獲了50個基因(50個分類基因和8個持家基因),這些基因可以將乳腺癌劃分為獨立亞型。借助復發風險(ROR)模型,可以用這些資料對乳腺癌患者進行預後判斷。
ATAC單藥治療治療試驗(5年阿那曲唑治療/5年他莫西芬治療)和ABCSG-8試驗(5年他莫西芬治療/3年阿那曲唑治療+2年他莫西芬治療)兩項研究發現,PAM50-ROR評分是一種獨立的預後模型。儘管ROR評分在預後判斷方面具有高度的一致性,但是不同研究中ROR定義不同,這在極大限制了其臨床推廣。
近期,在臨床實踐中開展了基於基因表達譜的驗證實驗(例如MammaPrint和Oncotype DX),這可以為乳腺癌患者提供確診後10年復發風險的預後資訊,但是仍無法對復發風險進行時間分期(例如,早期或晚期)。MammaPrint和Oncotype DX分子學模型已經開始嘗試對患者晚期復發的風險進行區分。
乳腺癌指數(BCI)是一種基因表達分析,將兩種生物學標記的7個基因分析與4個參照基因分析結合。Stockholm研究採用了BCI,對2年或5年他莫西芬治療的患者與非輔助內分泌治療的患者進行對比,並對確診後5年沒有疾病復發跡象的患者進行延遲復發風險診斷。
BCI是乳腺癌晚期復發(確診5年後)最重要的預測指標,高風險組與低風險組的單變數危險比為7.03。EndoPredict(EP)評分是一項針對8個分類基因的多基因測試,EP評分與淋巴結狀態和腫瘤體積共同組成了EPclin評分。
在ABCSG-6(他莫西芬單藥治療)和ABCSG-8兩項研究中,用EPclin評分對患者的危險分層進行了評估。EP評分將49%乳腺癌患者劃分到低風險組,該組患者早期復發(確診後0-5年)和晚期復發(確診後5-10年)的風險極低。顯而易見,EPclin在預測延遲復發風險方面具有很大的優勢。
ROR評分根據46基因表達差異,以復發風險為標準,將確診後5-10年的乳腺癌患者劃分為低度(10%)、中度(10-20%)、高度(20%)三類。ROR評分較低患者具有很低的晚期復發風險(2.4%),沒有必要進行延長內分泌治療。ROR評分對淋巴結陰性乳腺癌患者更有意義,相比陽性患者,她們更容易出現過度治療。
用於乳腺癌復發風險評估的其他技術手段
儘管早期乳腺癌的解剖學資訊有助於判斷患者的預後,但是這並不能反映患者的完整生物學資訊,特別是與晚期復發相關的生物學特徵。
先前,有大量研究試圖尋找哪些解剖資訊具有預後作用。Cuzick等提出的IHC4評分,它包括ER、孕酮受體、HER2(由免疫組化或螢光原位雜交)和Ki67水準測定。
這種模型在預後判斷方面與Oncotype DX分析相似,但是IHC4評分的臨床應用存在一些問題(實驗室間HER2、ER和Ki67檢測結果的易變性)。
臨床治療評分將IHC4評分與淋巴結狀態、腫瘤大小、組織學分級、病人年齡和治療方案相結合。在這種情況下,相比ROR評分,臨床治療評分提供了更可信的預後資訊。
理論上,首先確定乳腺癌復發的驅動基因,後用這些資訊進行預後判斷。然而,目前並沒有哪項基因表達分析可以為臨床決策制定提供可信的資料。
隨著時間的推移,臨床資訊的整合將會改善預後判斷的現狀,從而有助於臨床醫生制定合適的治療方案。然而,多基因表達譜的重疊現象導致該技術無法應用到臨床。
HR陽性乳腺癌患者的最佳治療策略目前仍有待確定。雖然ASCO指南建議絕經後乳腺癌患者在5年他莫西芬治療後選擇延長內分泌治療(例如,再進行5年他莫西芬治療或5年芳香酶抑制劑治療),但是目前並沒有證據表明:延長內分泌治療可以使乳腺癌患者獲益。
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