腫瘤免疫治療已有上百年歷史， 但療效始終未取得質的突破， 直至2011年在黑色素瘤上率先突破後才迅猛發展， 引爆I-O治療在多種腫瘤中的研究熱潮， 現已獲批治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸鱗癌和霍奇金淋巴瘤。 消化道腫瘤是我國的高發病高死亡的一類腫瘤。 2月22日， “I 因 Ni 精彩” 系列網路會之ASCO GI 會後會在全國4地順利召開。 來自全國4座城市的7家醫院， 約70位腫瘤內科醫生共同參與， 就2017年ASCO GI會議中免疫治療的新進展進行了深入探討和交流， 結合本次會議， 我們看一下免疫治療在幾個主要消化道腫瘤（肝癌、胃癌、腸癌）中的研究進展。
免疫療法機理
整理自：中國醫科大學附屬第一醫院 曲秀娟 教授 講課
I-O治療的理論基礎是免疫系統通過固有免疫和適應性免疫識別和清除“非已”成分， 高表達抗原遞呈是T 細胞啟動第一步， T細胞介導的細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要反應。
消化道腫瘤發病率和死亡率均處於前列， 需要新的治療方式， 大量研究明確顯示I-O治療在某些消化道腫瘤有長期生存獲益， 腫瘤的體細胞突變率（新抗原）決定了I-O治療潛力（見下圖， 左至右為突變負荷增多， 綠色是明確I-O治療獲益腫瘤， 紅色是在研消化道腫瘤， 突變負荷很高， 包括胃癌、腸癌、肝癌和食管癌）， 如MSI-H結直腸癌在I-O治療中獲益， 並已納入最新版NCCN指南。
免疫療法治療肝癌
接下來曲秀娟教授介紹了I-O治療在肝細胞癌的應用：nivolumab用於晚期肝癌的安全性和抗腫瘤活性的I/II臨床研究：CheckMate-040， 本項研究已經在2016年進行了數次報導， 本次會議更新了研究結果。 值得一提的是， 在一線索拉非尼治療失敗的亞組病人中， 二線接受nivolumab單藥治療可以使病人總生存超過一年， 客觀緩解率接近20%。
免疫療法治療胃癌
整理自：中山大學附屬第六醫院 鄧豔紅教授 講課
中國是胃癌發病率和死亡率較高的國家， 改善晚期胃癌的療效是剛性需求。 目前晚期胃癌一線化療是氟脲嘧啶與鉑類為基礎的聯合， 曲妥珠單抗適合HER2陽性者；二線治療以單藥為主， 可雷莫蘆單抗或聯合紫杉醇；二線進展後缺乏標準方案，
胃癌按照分子學特徵有4種亞型: EB病毒陽性型(EBV)、微衛星不穩定型(MSI)、基因組穩定型(GS)和染色體不穩定型(CIN)， 各型預後不同， MSI型預後較好。 I-O在晚期胃癌具有巨大應用潛力， 這是因為：EBV和MSI亞型具有顯著免疫原性， 研究表明MSI亞型預後更好與腫瘤中有較多CD8+和FoxP3+的TILs浸潤有關；晚期胃癌PD-L1陽性率40%， 陽性表達人群預後差， 提示抑制PD-1/PD-L1可能有效。
鄧豔紅教授報告了2017 ASCO GI中有關胃癌免疫治療的2項研究， 第1項是nivolumab作為進展期胃癌或胃食管交界癌二線/多線化療後的挽救治療：一項雙盲隨機III期研究。 該研究顯示對既往接受多次化療的晚期胃癌， nivolumab是第一個有生存獲益的I-O藥物（見下圖），可作為新的治療選擇，該研究還為nivolumab作為晚期胃癌更早階段治療的研究提供了理論依據。
CheckMate 649是一項隨機、多中心、開放式III期研究，比較Nivo+Ipi與奧沙利鉑+氟尿嘧啶治療未經治療進展期或轉移性胃癌/胃食管交界癌，該研究正在進行中，該研究結果陽性可能會改變晚期胃癌的治療模式。
第2項研究是中國季加孚教授對1014例胃癌PDL1表達和T細胞浸潤情況的分析 ，研究表明胃癌PDL1表達及特殊亞型胃癌的TILs是重要預後標誌；CD8+和CD3+T細胞密度較高的TILs腫瘤同時也伴有更高PD-L1表達，提示可能與適應性免疫抵抗有關；PDL1高表達與預後良好具有相關性，提示應對腫瘤整體PD-L1表達以及胃癌免疫環境特徵進行評估。
總之胃癌的某些分子亞型（EBV+，MSI-H）具有較強免疫原性，且胃癌PD-L1表達率40%，提示PD-1抑制劑在胃癌治療中具有潛力； Nivo是首個經III期研究證實在晚期胃癌有生存獲益的I-O藥物；PD-L1表達對胃癌預後影響及I-O治療療效相關性尚無統一結論，未來需積極探索其它療效預測因數。
免疫療法在腸癌的研究進展
整理自：上海交通大學附屬瑞金醫院 張俊教授 講課
早期腸癌MSI-H檢出率15%，轉移性腸癌4%，dMMR/MSI-H型腫瘤突變負荷高，免疫細胞浸潤多，免疫檢查點蛋白，如PD-1/PD-L1和CTLA-4表達增高，因此PD-1/PD-L1和CTLA-4 抑制劑在dMMR/MSI-H腫瘤均顯示出治療合理性。MSI-H腫瘤更易被識別可能是因為產生更多“新抗原”。
2017 ASCO GI中報告了nivolumab治療伴DNA錯配修復缺陷/高度微衛星不穩定轉移性結直腸癌：CheckMate 142研究結果的更新。研究表明dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌，nivolumab單藥治療即獲得持久的疾病緩解、疾病控制和長期生存（12個月OS率73.8%，見下圖）；疾病緩解與腫瘤或免疫細胞PD-L1表達、BRAF 或KRAS 突變、臨床Lynch病史無關 ；nivolumab耐受良好，患者功能、症狀和生活品質改善，因此經治的dMMR/MSI-H進展期結直腸癌可考慮nivolumab作為新的標準治療。
總之，高突變負荷表型(MSI-H/d-MMR）結直腸癌仍然是免疫治療的優勢人群；療效與PD-L1表達無明顯相關性，尋找潛在的篩選標誌是未來工作重點。
腫瘤免疫治療的迅猛發展也帶來新的實際問題，曲秀娟教授分別予以闡述。首先介紹了關注較多的I-O治療後腫瘤緩解反應的4種模式：原發灶縮小，不產生新發病灶；持續的疾病穩定狀態（或者有些患者出現緩慢的穩健的腫瘤減小）；腫瘤負荷增大後出現緩解；出現新發病灶後出現緩解。鑒於I-O治療緩解模式與傳統治療緩解反應模式的差別，現已提出irRC和irRECIST二種評估方法，不過仍需在實踐中不斷完善。
其次同傳統治療相比，I-O治療具有二大特點：（1）假性進展，包括早期假性進展和晚期假性進展，前者是根據irRC標準，在12周內首次影像學評估腫瘤負荷增大≥ 25%，再次影像學評估不能確認進展的情況；後者發生在12 周後，餘皆同早期假性進展。（2）療效持久，例如黑色素瘤患者中斷治療後腫瘤仍持續緩解。
最後一個問題是儘管I-O治療在部分腫瘤取得良好效果，但仍有很大部分腫瘤缺少治療反應，如何將對I-O治療反應差的“冷腫瘤”轉換為對I-O治療反應良好的“熱腫瘤”是研究熱點，合適的I-O聯合治療或許可通過創造理想的腫瘤免疫微環境而產生治療反應，並取得持續獲益。
總結
免疫檢查點抑制劑通過獨特的作用機制啟動T細胞免疫殺傷腫瘤細胞，I-O治療尤其是I-O聯合治療在晚期消化道腫瘤的應用前景被廣泛看好，I-O治療具有療效持久、少部分假性進展等獨特的治療特點，需要更適合的療效評判體系，同時需要更多臨床研究資料支援現有結果，並積極探索療效預測因數。
CheckMate 649是一項隨機、多中心、開放式III期研究，比較Nivo+Ipi與奧沙利鉑+氟尿嘧啶治療未經治療進展期或轉移性胃癌/胃食管交界癌，該研究正在進行中，該研究結果陽性可能會改變晚期胃癌的治療模式。
第2項研究是中國季加孚教授對1014例胃癌PDL1表達和T細胞浸潤情況的分析 ，研究表明胃癌PDL1表達及特殊亞型胃癌的TILs是重要預後標誌；CD8+和CD3+T細胞密度較高的TILs腫瘤同時也伴有更高PD-L1表達，提示可能與適應性免疫抵抗有關；PDL1高表達與預後良好具有相關性，提示應對腫瘤整體PD-L1表達以及胃癌免疫環境特徵進行評估。
總之胃癌的某些分子亞型（EBV+，MSI-H）具有較強免疫原性，且胃癌PD-L1表達率40%，提示PD-1抑制劑在胃癌治療中具有潛力； Nivo是首個經III期研究證實在晚期胃癌有生存獲益的I-O藥物；PD-L1表達對胃癌預後影響及I-O治療療效相關性尚無統一結論，未來需積極探索其它療效預測因數。
免疫療法在腸癌的研究進展
整理自：上海交通大學附屬瑞金醫院 張俊教授 講課
早期腸癌MSI-H檢出率15%，轉移性腸癌4%，dMMR/MSI-H型腫瘤突變負荷高，免疫細胞浸潤多，免疫檢查點蛋白，如PD-1/PD-L1和CTLA-4表達增高，因此PD-1/PD-L1和CTLA-4 抑制劑在dMMR/MSI-H腫瘤均顯示出治療合理性。MSI-H腫瘤更易被識別可能是因為產生更多“新抗原”。
2017 ASCO GI中報告了nivolumab治療伴DNA錯配修復缺陷/高度微衛星不穩定轉移性結直腸癌：CheckMate 142研究結果的更新。研究表明dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌，nivolumab單藥治療即獲得持久的疾病緩解、疾病控制和長期生存（12個月OS率73.8%，見下圖）；疾病緩解與腫瘤或免疫細胞PD-L1表達、BRAF 或KRAS 突變、臨床Lynch病史無關 ；nivolumab耐受良好，患者功能、症狀和生活品質改善，因此經治的dMMR/MSI-H進展期結直腸癌可考慮nivolumab作為新的標準治療。
總之，高突變負荷表型(MSI-H/d-MMR）結直腸癌仍然是免疫治療的優勢人群；療效與PD-L1表達無明顯相關性，尋找潛在的篩選標誌是未來工作重點。
腫瘤免疫治療的迅猛發展也帶來新的實際問題，曲秀娟教授分別予以闡述。首先介紹了關注較多的I-O治療後腫瘤緩解反應的4種模式：原發灶縮小，不產生新發病灶；持續的疾病穩定狀態（或者有些患者出現緩慢的穩健的腫瘤減小）；腫瘤負荷增大後出現緩解；出現新發病灶後出現緩解。鑒於I-O治療緩解模式與傳統治療緩解反應模式的差別，現已提出irRC和irRECIST二種評估方法，不過仍需在實踐中不斷完善。
其次同傳統治療相比，I-O治療具有二大特點：（1）假性進展，包括早期假性進展和晚期假性進展，前者是根據irRC標準，在12周內首次影像學評估腫瘤負荷增大≥ 25%，再次影像學評估不能確認進展的情況；後者發生在12 周後，餘皆同早期假性進展。（2）療效持久，例如黑色素瘤患者中斷治療後腫瘤仍持續緩解。
最後一個問題是儘管I-O治療在部分腫瘤取得良好效果，但仍有很大部分腫瘤缺少治療反應，如何將對I-O治療反應差的“冷腫瘤”轉換為對I-O治療反應良好的“熱腫瘤”是研究熱點，合適的I-O聯合治療或許可通過創造理想的腫瘤免疫微環境而產生治療反應，並取得持續獲益。
總結
免疫檢查點抑制劑通過獨特的作用機制啟動T細胞免疫殺傷腫瘤細胞，I-O治療尤其是I-O聯合治療在晚期消化道腫瘤的應用前景被廣泛看好，I-O治療具有療效持久、少部分假性進展等獨特的治療特點，需要更適合的療效評判體系，同時需要更多臨床研究資料支援現有結果，並積極探索療效預測因數。