“兩對半”、“大、小三陽”等稱謂並非專業醫學詞彙， 但本文出於普及醫學知識目的而使用。 ——編者注。
乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）又稱澳大利亞抗原， 簡稱“澳抗”， 因其首次在一名澳洲土著民體內被發現而得以命名。 HBsAg構成HBV的外衣， 是篩查HBV最重要的血清學指標。 HBV感染從上世紀中葉到現在， 給我國民眾的身心健康造成了巨大危害， 現今HBV感染引起的慢性乙型肝炎仍是我國肝硬化和肝細胞肝癌的罪魁禍首。 上世紀90年代起我國開始將HBV疫苗納入計畫免疫管理， HBV感染率迅速降低， 開始由HBV高流行轉變為中低流行率國家，
前段時間一個朋友找我， 他在金融街工作， 最近患有牙病， 他家離我們醫院幾步之遙， 遂近在口腔科掛了號。 但看牙前要篩查感染標誌物， 包括HBV、丙型肝炎病毒（HCV），
1 什麼樣的結果叫“弱陽性”HBsAg結果
“弱陽性”本身是一個經驗性的稱謂， 國內外並沒有學會或組織出臺標準， 界定什麼樣的HBsAg水準叫“弱陽性”， 什麼樣叫做“強陽性”，
2 “弱陽性”HBsAg結果的產生原因及對策
“弱陽性”結果分為“真陽性”和“假陽性”結果。 “真”的“弱陽性”結果的出現有幾個原因。
首先， 我們分析下HBV感染的流行病學和自然進程。 我國是一個乙型肝炎病毒感染大國， HBsAg流行率十年前估算為7.18%， 因此， 感染者數量巨大， 所處的感染階段也不盡相同， HBsAg在血液中的含量可呈現巨幅的梯度分佈， 我們在臨床實踐中， 見過最高的血清HBsAg濃度可達到50萬IU/ml， 而最低只有0.005 IU/ml， 結果因人而異。 此外， 一定要考慮到， 從上世紀中葉起到現在， 很多患者慢性感染幾十年， 慢慢進入感染終末階段， 從“大三陽”轉為“小三陽”， 變成非活動性的病毒攜帶者，
第二， 從檢驗方法角度看， “弱陽性”結果要“歸功”於試劑的進展。 以前高不可攀、只有羅氏、雅培和強生等少數國外廠商掌控的化學發光免疫檢驗技術， 如今飛入國內尋常醫院， 是各大廠商競爭的香餑餑。
第三， 幾種特殊狀態也會導致“弱陽性”HBsAg結果的產生， ①注射HBV疫苗會引起一過性的HBsAg血症， 很多人注射疫苗後沒幾天就著急要來檢查是否出現了抗體（HBsAb）， 結果抗體還沒產生， 反倒檢測出微量HBsAg， 這是因為， 疫苗本身就是HBsAg的片段， 會被靈敏的試劑檢測到， 如果不懂個中道理， 可能會虛驚一場；②HBsAg陽性的媽媽（尤其是“大三陽”媽媽）誕下的新生兒， 即使主動免疫（注射HBV疫苗）和被動免疫（注射高效免疫球蛋白）做得很到位， 也可能HBsAg“弱陽性”， 因為HBsAg“個子”雖挺大，但同樣可能通過胎盤或者產道進入寶寶體內，所以，新生兒只要不是出現了肝臟損傷的症狀，都沒有必要在出生半年內檢測兩對半，因為分辨不清這些標誌物的來源。③有一種情形屬科學猜測，那就是，HBV感染人體後，病毒基因會整合到人的基因組，尤其HBsAg基因相對比較容易整合，因此，即使HBV被消滅，感染者已完全康復，但整合的基因還可能繼續分泌HBsAg或其片段，而目前商品化試劑無法區分HBsAg到底是來自病毒合成，還是整合基因的表達。
另一方面，HBsAg低值“假陽性”結果也不少見。
首先，任何一種病源篩查試劑都不能確保100%準確，甚至可以說，假陽性結果的產生是幾乎不能避免的事。如果刻意強調方法的靈敏度，特異性勢必會降低，“弱陽性”結果也隨之增多，可謂世間諸事難兩全，一個姑娘越漂亮，可能脾氣也會越大，一樣的道理。
第二，血清中干擾物質會導致假陽性結果的產生，這種情況尤其見於孕婦、老年人、自身免疫病患者以及透析患者等，他們體內的嗜異性抗體、自身抗體等都可導致檢測“假陽性”。值得注意的一種情況是，血清中殘存的纖維蛋白等干擾物質也會導致檢測“假陽性”，樣本高速離心（10000轉、10分鐘離心）後複測會變成陰性，這種情況尤見於HBcAb陰性的樣本。
第三，我國HBsAg高濃度樣本廣泛存在，檢驗過程中樣本間交叉污染，或者儀器、設備不定期清潔、維護導致內部管道污濁，都可導致假陽性。舉兩個雅培化學發光儀Architect i2000產生“弱陽性”HBsAg的實例，該機器是全球廣泛使用的免疫檢測平臺，有一定的代表意義。它吸血清的鋼針是重複使用的，因此需要注意清潔，按照標準操作程式，應使用5%的次氯酸鈉洗針。有檢驗員貪圖方便，用次氯酸鈉泡騰片配製的溶液進行清洗，結果造成了次日大面積的“弱陽性”結果產生，這是由於泡騰片溶解性不好，次氯酸鈉結晶於鋼針內部，藏汙納垢，招致樣本交叉污染。第二個例子是，某段時間內，某檢驗實驗室人員發現，HBsAg“弱陽性”結果頻繁出現，複測後都變成陰性。工程師分析儀器內部資料，發現清洗泵泵壓下降，導致管路清洗不暢，更換泵後即恢復正常。這兩個例子凸顯遵循檢驗標準操作流程的重要性。
其實，在有經驗的“老司機”眼裡，“弱陽性”HBsAg結果是否屬於“假陽性”並非無跡可尋。除了試劑和儀器因素之外，還可結合其他指標來説明識別這些“假陽性”的HBsAg結果——若HBsAg低值陽性的“兩對半”結果裡，HBcAb陰性，則提示前者“假陽性”的可能性很大，因為HBcAb陰性而HBsAg陽性通常預示患者處於早期急性感染，在目前對HBV防護良好的大環境下，極少能在一般人群中遇到這樣的病例。
3 有無必要做HBsAg“確認試驗”？
可能有很多人認為HBsAg確認試驗是對付這些低值陽性樣本的救命稻草。確認試劑主要成分是HBsAg中和抗體（即HBsAb），如果血清中確實存在HBsAg，經過HBsAb中和後，形成抗原-抗體複合物，HBsAg表位都被包裹，因而不再能被篩查試劑檢測到，加入中和抗體前後兩次檢測HBsAg，檢測值會有一個降低幅度，一般認為降低超過50%就能確認HBsAg是真陽性。但很少有實驗室開展這個項目。因為這個試驗費時費力，並且，很多數值過低的“弱陽性”HBsAg結果並不能得到“確認”（圖1）。再者，現在我們可以選擇加測HBV DNA，看有無病毒複製，這個指標比HBsAg確認試驗更有臨床價值。
圖1. HBsAg確認試驗的原理
4 “弱陽性”HBsAg結果對於一般人群意義有多大？
如果暫時不知道HBsAg“弱陽性”檢測結果是“真陽性”還是“假陽性”，我們就先按照“真陽性”來解讀。首先需要弄明白，試劑檢測到的HBsAg在血清裡到底長的什麼模樣，和病毒的活躍程度有何關聯？HBsAg在血清裡並不是孤零零的單體蛋白，而是以多聚體的形式存在，它們會聚合形成三種顆粒，分別稱為大球形顆粒（也叫Dane顆粒）、管狀顆粒和小球形顆粒（圖2）。Dane顆粒是三種顆粒裡唯一包裹DNA、具有複製活性的完整顆粒，但它占比不到萬分之一，而“低值陽性”的HBsAg，大都來源於小球形顆粒，這種顆粒是HBV合成的冗餘的蛋白，只有HBsAg構成的空殼，裡邊不含DNA，也沒有複製活性，可以想見，如果不慎暴露於這種血液，感染HBV的風險也極低，同樣，這種樣本檢測HBV DNA也是“陰性”的。
圖2. HBsAg在血清裡的存在形式（圖源自[3]，有修改）
其次，我們要認識到，血清HBsAg的含量和感染的結局有密切的關係，近十年來已經被大量研究證實[4]。我們人為把HBV慢性感染分為5個階段；“弱陽性”HBsAg結果，意味著患者在長期感染過程中，機體免疫系統和HBV鬥智鬥勇，逐漸佔據上風，HBV複製活性被壓制，血清HBsAg逐年降低，進入非活動性HBsAg攜帶階段（圖3，C），甚至有的患者轉變為隱匿性感染（圖3，E）。我國臺灣省的醫生通過隨訪大規模的、未經治療的HBV感染患佇列證明，HBsAg水準低，自然結局就好，血清HBV DNA<2000 IU/ml和HBsAg<1000 IU/ml的患者，多數處於非活動性攜帶狀態，罹患肝癌的風險很小[5, 6]，並且HBsAg水準越低，未來HBsAg轉陰（慢性乙型肝炎的理想結局）的可能性也越大，這些患者往往都能平安終老，因此，沒有必要誇大HBsAg“弱陽性”的臨床後果，囑咐他們隔6個月或1年進行複檢即可，複查“兩對半”、HBV DNA、生化指標（包括轉氨酶等）、B超和甲胎蛋白等，用於監控有無肝炎、肝硬化和肝癌發生的苗頭，防患於未然。同時我們也呼籲，一般的臨床科室，同樣沒有必要對這些HBsAg“弱陽性”的患者區別對待，甚至設置治療壁壘。
圖3. 慢性HBV感染發展的5個階段[1]（圖源自[7]，有改動）
5 是否任何情形下“弱陽性”HBsAg結果都可以放鬆警惕？
任何專業領域都比較忌諱把觀點絕對化。“弱陽性”的HBsAg結果對於一般人群而言，不必太緊張，但以下幾種情況需要注意：
首先，對於免疫有缺損的患者，比如幹細胞移植、實體器官移植後使用強效免疫抑制劑的患者，或是使用強效抗腫瘤藥物的患者，機體的免疫系統受抑制，可能無法控制HBV的入侵，或者無法制止原來潛伏體內的HBV再次被啟動，那麼，這些患者即使HBsAg“弱陽性”甚至“陰性”，也不能掉以輕心[8]。當然，這種情形下，光檢測HBsAg也是遠遠不夠的，還要檢測HBcAb，看是否有HBV潛伏，更重要的是，要積極監測HBV DNA，它比HBsAg更早地提示“再啟動”。圖4展示的就是治療前HBcAb陽性、HBsAg陰性（感染過HBV但被免疫系統控制而潛伏體內，處於隱匿性感染階段）的淋巴瘤患者，利妥昔（即抗CD20單克隆抗體，抑制細胞免疫）治療過程中出現HBV再啟動，首先檢測出的標誌物是HBV DNA，之後才是HBsAg。
圖4 治療前HBsAg陰性/HBcAb陽性的淋巴瘤患者經利妥昔治療引發的HBV再啟動過程中，不同檢驗指標的動態變化[9]
第二，若HBsAg“弱陽性”患者年紀較大，或者合併HCV、HIV等感染，或者已經檢查出有肝硬化，這些人相比一般人群，仍有較大風險罹患肝癌，對這些患者也不可掉以輕心，要定期隨訪、全面檢查。
第三，HBsAg“弱陽性”結果可能是試劑性能不佳導致被檢測值被低估。最近我們遇到一個案例，用品牌A的HBsAg試劑測為“弱陽性”，但e抗原（HBeAg）、HBcAb也是陽性，HBeAg陽性提示病毒活躍，HBsAg應該很高水準才對啊。我們追加檢測HBV DNA，高達100萬IU/ml，很可能是A試劑有問題。換品牌B試劑檢測，HBsAg為1300 IU/ml。進一步用分子生物學方法檢測HBsAg序列，發現商品化試劑檢測HBsAg的關鍵表位（“a決定簇”），存在多處突變（圖5），影響了A試劑檢測性能，“弱陽性”結果表像下面掩蓋了HBV活躍的真相。當然，這種HBsAg被低估甚至漏檢的情況，會隨著試劑性能的不斷完善而越來越少，同時也說明，多種檢驗指標互相佐證的重要性。
圖5. 因HBsAg a決定簇發生多處氨基酸突變引起HBsAg弱陽性結果的病例
6 拿到HBsAg“弱陽性”報告單，後續該如何處理？
促膝長談後，口乾舌燥。我安排我朋友去另一家醫院重新做HBsAg檢測，那裡檢驗科使用另一品牌的試劑，為了節省他的時間（其實主要是考慮他不缺錢），我讓他在那裡同時再抽一管血，測定HBV DNA，幾天後，HBsAg和HBV DNA的結果均為“陰性”，提示在我們醫院檢測的“弱陽性”HBsAg結果可能為“假陽性”。這傢伙顯然被我帶到了美麗的醫學世界，他問我，那假如我換了別的品牌試劑，複測後HBsAg還是陽性呢？我說，那就說明你血裡真有微量的HBsAg，但處於無症狀的攜帶者狀態，就按照我前面說的，定期複查，沒什麼值得緊張的。
拿著他的報告單，經口腔科主任的支持，我還到口腔科做了一個簡短的關於HBsAg檢測結果解讀的學術報告，聽得大夫們津津有味，最後他順利地在家門口進行了牙齒治療。但作為一個肝病診治的“老司機”，這個領域更多更深入的專業知識，三天三夜都講不完，然而我不能對他再多說什麼，因為我怕他對我感激涕零，成了拜訪我家的常客。
參考文獻
[1] European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of hepatology 2017; 67:370-398.
[2] Yang R, Song G, Guan W, Wang Q, Liu Y, Wei L. The Lumipulse G HBsAg-Quant assay for screening and quantification of the hepatitis B surface antigen. Journal of virological methods 2016; 228:39-47.
[3] Lee JM, Ahn SH. Quantification of HBsAg: basic virology for clinical practice. World journal of gastroenterology 2011; 17:283-289.
[4] Tseng TC, Kao JH. Clinical utility of quantitative HBsAg in natural history and nucleos(t)ide analogue treatment of chronic hepatitis B: new trick of old dog. Journal of gastroenterology 2013; 48:13-21.
[5] Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load. Gastroenterology 2012; 142:1140-1149 e1143; quiz e1113-1144.
[6] Liu J, Yang HI, Lee MH, et al. Serum Levels of Hepatitis B Surface Antigen and DNA Can Predict Inactive Carriers With Low Risk of Disease Progression. Hepatology 2016; 64:381-389.
[7] Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006; 43:S173-181.
[8] Makvandi M. Update on occult hepatitis B virus infection. World journal of gastroenterology 2016; 22:8720-8734.
[9] Huang YW, Chung RT. Management of hepatitis B reactivation in patients receiving cancer chemotherapy. Therapeutic advances in gastroenterology 2012; 5:359-370.
作者
簡介
楊瑞鋒
作者單位：
1. 100044 北京，北京大學人民醫院，北京大學肝病研究所；
2.丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點實驗室。
作者簡介
副研究員，就職于北京大學肝病研究所，從事肝臟疾病和傳染病的臨床檢驗及科研工作，以第一負責人完成國家自然科學基金1項，北京大學人民醫院研究與發展基金3項，現主持北京市自然科學基金1項，以第一作者發表SCI論文10篇，獲得檢驗方法新發明專利1項，現為北京醫學會肝病學分會第四屆委員會乙型肝炎學組委員。丙型肝炎病毒診斷和治療新方法研究獲2015年中華醫學科技獎二等獎。
因為HBsAg“個子”雖挺大，但同樣可能通過胎盤或者產道進入寶寶體內，所以，新生兒只要不是出現了肝臟損傷的症狀，都沒有必要在出生半年內檢測兩對半，因為分辨不清這些標誌物的來源。③有一種情形屬科學猜測，那就是，HBV感染人體後，病毒基因會整合到人的基因組，尤其HBsAg基因相對比較容易整合，因此，即使HBV被消滅，感染者已完全康復，但整合的基因還可能繼續分泌HBsAg或其片段，而目前商品化試劑無法區分HBsAg到底是來自病毒合成，還是整合基因的表達。另一方面，HBsAg低值“假陽性”結果也不少見。
首先，任何一種病源篩查試劑都不能確保100%準確，甚至可以說，假陽性結果的產生是幾乎不能避免的事。如果刻意強調方法的靈敏度，特異性勢必會降低，“弱陽性”結果也隨之增多，可謂世間諸事難兩全，一個姑娘越漂亮，可能脾氣也會越大，一樣的道理。
第二，血清中干擾物質會導致假陽性結果的產生，這種情況尤其見於孕婦、老年人、自身免疫病患者以及透析患者等，他們體內的嗜異性抗體、自身抗體等都可導致檢測“假陽性”。值得注意的一種情況是，血清中殘存的纖維蛋白等干擾物質也會導致檢測“假陽性”，樣本高速離心（10000轉、10分鐘離心）後複測會變成陰性，這種情況尤見於HBcAb陰性的樣本。
第三，我國HBsAg高濃度樣本廣泛存在，檢驗過程中樣本間交叉污染，或者儀器、設備不定期清潔、維護導致內部管道污濁，都可導致假陽性。舉兩個雅培化學發光儀Architect i2000產生“弱陽性”HBsAg的實例，該機器是全球廣泛使用的免疫檢測平臺，有一定的代表意義。它吸血清的鋼針是重複使用的，因此需要注意清潔，按照標準操作程式，應使用5%的次氯酸鈉洗針。有檢驗員貪圖方便，用次氯酸鈉泡騰片配製的溶液進行清洗，結果造成了次日大面積的“弱陽性”結果產生，這是由於泡騰片溶解性不好，次氯酸鈉結晶於鋼針內部，藏汙納垢，招致樣本交叉污染。第二個例子是，某段時間內，某檢驗實驗室人員發現，HBsAg“弱陽性”結果頻繁出現，複測後都變成陰性。工程師分析儀器內部資料，發現清洗泵泵壓下降，導致管路清洗不暢，更換泵後即恢復正常。這兩個例子凸顯遵循檢驗標準操作流程的重要性。
其實，在有經驗的“老司機”眼裡，“弱陽性”HBsAg結果是否屬於“假陽性”並非無跡可尋。除了試劑和儀器因素之外，還可結合其他指標來説明識別這些“假陽性”的HBsAg結果——若HBsAg低值陽性的“兩對半”結果裡，HBcAb陰性，則提示前者“假陽性”的可能性很大，因為HBcAb陰性而HBsAg陽性通常預示患者處於早期急性感染，在目前對HBV防護良好的大環境下，極少能在一般人群中遇到這樣的病例。
3 有無必要做HBsAg“確認試驗”？
可能有很多人認為HBsAg確認試驗是對付這些低值陽性樣本的救命稻草。確認試劑主要成分是HBsAg中和抗體（即HBsAb），如果血清中確實存在HBsAg，經過HBsAb中和後，形成抗原-抗體複合物，HBsAg表位都被包裹，因而不再能被篩查試劑檢測到，加入中和抗體前後兩次檢測HBsAg，檢測值會有一個降低幅度，一般認為降低超過50%就能確認HBsAg是真陽性。但很少有實驗室開展這個項目。因為這個試驗費時費力，並且，很多數值過低的“弱陽性”HBsAg結果並不能得到“確認”（圖1）。再者，現在我們可以選擇加測HBV DNA，看有無病毒複製，這個指標比HBsAg確認試驗更有臨床價值。
圖1. HBsAg確認試驗的原理
4 “弱陽性”HBsAg結果對於一般人群意義有多大？
如果暫時不知道HBsAg“弱陽性”檢測結果是“真陽性”還是“假陽性”，我們就先按照“真陽性”來解讀。首先需要弄明白，試劑檢測到的HBsAg在血清裡到底長的什麼模樣，和病毒的活躍程度有何關聯？HBsAg在血清裡並不是孤零零的單體蛋白，而是以多聚體的形式存在，它們會聚合形成三種顆粒，分別稱為大球形顆粒（也叫Dane顆粒）、管狀顆粒和小球形顆粒（圖2）。Dane顆粒是三種顆粒裡唯一包裹DNA、具有複製活性的完整顆粒，但它占比不到萬分之一，而“低值陽性”的HBsAg，大都來源於小球形顆粒，這種顆粒是HBV合成的冗餘的蛋白，只有HBsAg構成的空殼，裡邊不含DNA，也沒有複製活性，可以想見，如果不慎暴露於這種血液，感染HBV的風險也極低，同樣，這種樣本檢測HBV DNA也是“陰性”的。
圖2. HBsAg在血清裡的存在形式（圖源自[3]，有修改）
其次，我們要認識到，血清HBsAg的含量和感染的結局有密切的關係，近十年來已經被大量研究證實[4]。我們人為把HBV慢性感染分為5個階段；“弱陽性”HBsAg結果，意味著患者在長期感染過程中，機體免疫系統和HBV鬥智鬥勇，逐漸佔據上風，HBV複製活性被壓制，血清HBsAg逐年降低，進入非活動性HBsAg攜帶階段（圖3，C），甚至有的患者轉變為隱匿性感染（圖3，E）。我國臺灣省的醫生通過隨訪大規模的、未經治療的HBV感染患佇列證明，HBsAg水準低，自然結局就好，血清HBV DNA<2000 IU/ml和HBsAg<1000 IU/ml的患者，多數處於非活動性攜帶狀態，罹患肝癌的風險很小[5, 6]，並且HBsAg水準越低，未來HBsAg轉陰（慢性乙型肝炎的理想結局）的可能性也越大，這些患者往往都能平安終老，因此，沒有必要誇大HBsAg“弱陽性”的臨床後果，囑咐他們隔6個月或1年進行複檢即可，複查“兩對半”、HBV DNA、生化指標（包括轉氨酶等）、B超和甲胎蛋白等，用於監控有無肝炎、肝硬化和肝癌發生的苗頭，防患於未然。同時我們也呼籲，一般的臨床科室，同樣沒有必要對這些HBsAg“弱陽性”的患者區別對待，甚至設置治療壁壘。
圖3. 慢性HBV感染發展的5個階段[1]（圖源自[7]，有改動）
5 是否任何情形下“弱陽性”HBsAg結果都可以放鬆警惕？
任何專業領域都比較忌諱把觀點絕對化。“弱陽性”的HBsAg結果對於一般人群而言，不必太緊張，但以下幾種情況需要注意：
首先，對於免疫有缺損的患者，比如幹細胞移植、實體器官移植後使用強效免疫抑制劑的患者，或是使用強效抗腫瘤藥物的患者，機體的免疫系統受抑制，可能無法控制HBV的入侵，或者無法制止原來潛伏體內的HBV再次被啟動，那麼，這些患者即使HBsAg“弱陽性”甚至“陰性”，也不能掉以輕心[8]。當然，這種情形下，光檢測HBsAg也是遠遠不夠的，還要檢測HBcAb，看是否有HBV潛伏，更重要的是，要積極監測HBV DNA，它比HBsAg更早地提示“再啟動”。圖4展示的就是治療前HBcAb陽性、HBsAg陰性（感染過HBV但被免疫系統控制而潛伏體內，處於隱匿性感染階段）的淋巴瘤患者，利妥昔（即抗CD20單克隆抗體，抑制細胞免疫）治療過程中出現HBV再啟動，首先檢測出的標誌物是HBV DNA，之後才是HBsAg。
圖4 治療前HBsAg陰性/HBcAb陽性的淋巴瘤患者經利妥昔治療引發的HBV再啟動過程中，不同檢驗指標的動態變化[9]
第二，若HBsAg“弱陽性”患者年紀較大，或者合併HCV、HIV等感染，或者已經檢查出有肝硬化，這些人相比一般人群，仍有較大風險罹患肝癌，對這些患者也不可掉以輕心，要定期隨訪、全面檢查。
第三，HBsAg“弱陽性”結果可能是試劑性能不佳導致被檢測值被低估。最近我們遇到一個案例，用品牌A的HBsAg試劑測為“弱陽性”，但e抗原（HBeAg）、HBcAb也是陽性，HBeAg陽性提示病毒活躍，HBsAg應該很高水準才對啊。我們追加檢測HBV DNA，高達100萬IU/ml，很可能是A試劑有問題。換品牌B試劑檢測，HBsAg為1300 IU/ml。進一步用分子生物學方法檢測HBsAg序列，發現商品化試劑檢測HBsAg的關鍵表位（“a決定簇”），存在多處突變（圖5），影響了A試劑檢測性能，“弱陽性”結果表像下面掩蓋了HBV活躍的真相。當然，這種HBsAg被低估甚至漏檢的情況，會隨著試劑性能的不斷完善而越來越少，同時也說明，多種檢驗指標互相佐證的重要性。
圖5. 因HBsAg a決定簇發生多處氨基酸突變引起HBsAg弱陽性結果的病例
6 拿到HBsAg“弱陽性”報告單，後續該如何處理？
促膝長談後，口乾舌燥。我安排我朋友去另一家醫院重新做HBsAg檢測，那裡檢驗科使用另一品牌的試劑，為了節省他的時間（其實主要是考慮他不缺錢），我讓他在那裡同時再抽一管血，測定HBV DNA，幾天後，HBsAg和HBV DNA的結果均為“陰性”，提示在我們醫院檢測的“弱陽性”HBsAg結果可能為“假陽性”。這傢伙顯然被我帶到了美麗的醫學世界，他問我，那假如我換了別的品牌試劑，複測後HBsAg還是陽性呢？我說，那就說明你血裡真有微量的HBsAg，但處於無症狀的攜帶者狀態，就按照我前面說的，定期複查，沒什麼值得緊張的。
拿著他的報告單，經口腔科主任的支持，我還到口腔科做了一個簡短的關於HBsAg檢測結果解讀的學術報告，聽得大夫們津津有味，最後他順利地在家門口進行了牙齒治療。但作為一個肝病診治的“老司機”，這個領域更多更深入的專業知識，三天三夜都講不完，然而我不能對他再多說什麼，因為我怕他對我感激涕零，成了拜訪我家的常客。
參考文獻
[1] European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of hepatology 2017; 67:370-398.
[2] Yang R, Song G, Guan W, Wang Q, Liu Y, Wei L. The Lumipulse G HBsAg-Quant assay for screening and quantification of the hepatitis B surface antigen. Journal of virological methods 2016; 228:39-47.
[3] Lee JM, Ahn SH. Quantification of HBsAg: basic virology for clinical practice. World journal of gastroenterology 2011; 17:283-289.
[4] Tseng TC, Kao JH. Clinical utility of quantitative HBsAg in natural history and nucleos(t)ide analogue treatment of chronic hepatitis B: new trick of old dog. Journal of gastroenterology 2013; 48:13-21.
[5] Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load. Gastroenterology 2012; 142:1140-1149 e1143; quiz e1113-1144.
[6] Liu J, Yang HI, Lee MH, et al. Serum Levels of Hepatitis B Surface Antigen and DNA Can Predict Inactive Carriers With Low Risk of Disease Progression. Hepatology 2016; 64:381-389.
[7] Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006; 43:S173-181.
[8] Makvandi M. Update on occult hepatitis B virus infection. World journal of gastroenterology 2016; 22:8720-8734.
[9] Huang YW, Chung RT. Management of hepatitis B reactivation in patients receiving cancer chemotherapy. Therapeutic advances in gastroenterology 2012; 5:359-370.
作者
簡介
楊瑞鋒
作者單位：
1. 100044 北京，北京大學人民醫院，北京大學肝病研究所；
2.丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點實驗室。
作者簡介
副研究員，就職于北京大學肝病研究所，從事肝臟疾病和傳染病的臨床檢驗及科研工作，以第一負責人完成國家自然科學基金1項，北京大學人民醫院研究與發展基金3項，現主持北京市自然科學基金1項，以第一作者發表SCI論文10篇，獲得檢驗方法新發明專利1項，現為北京醫學會肝病學分會第四屆委員會乙型肝炎學組委員。丙型肝炎病毒診斷和治療新方法研究獲2015年中華醫學科技獎二等獎。