作者：廣東省藥學會 中山大學腫瘤防治中心 莊浩裕
人類發明的化學藥物， 既給人類帶來了極大的益處， 但也給自己造成了意想不到的傷害， 對化學藥物的盲目依賴和濫服藥物， 已造成了許多不應有的悲劇。 其中最典型的案例之一， 就是反應停（沙利度胺）這一最大藥害事件。
下面就讓小編帶大家詳細瞭解下反應停藥害事件的始末吧！
1953年，
瑞士一家名為Ciba的藥廠首次合成了反應停，
因為初步的實驗表明此藥物並無確切的臨床療效，
便停止了對反應停的研發，
聯邦德國一家製藥公司Chemie Gruenethal對該藥頗感興趣，
很快，
反應停作為“孕婦的理想選擇”（當時的宣傳口號），
風靡歐洲、加拿大、日本、澳大利亞等地區。
到1959年，
僅在聯邦德國地區就有近100萬人服用過反應停，
反應停的每月銷量也達到了1噸的水準。
但是在將反應停推向美國市場時遇到了阻力，
美國食品藥品監督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）的評審專家法蘭西斯·凱爾西注意到了服用反應停導致末梢神經炎的醫學報告，
且由於反應停是面向孕婦的藥物，
出於對藥物安全性的慎重考慮，
凱爾西極力反對反應停進入美國市場，
並要求研究人員對其進行更深入的臨床研究。
1961年底，
澳大利亞產科醫生威廉·麥克佈雷德在《柳葉刀》雜誌發表文章指出，
反應停可致嬰兒海豹樣肢體畸形。
德國的維杜金德•蘭茨也得出了同樣的結論，
並通過電話提醒Chemie Gruenethal公司反應停可能有致畸性。
在激烈的爭論過程中，
越來越多類似的臨床報告被發現，
Chemie Gruenethal公司才不得不將反應停從市場上召回。
然而此時世界各地受到影響的嬰兒已經超過1.2萬，
反應停事件至此告一段落，
然而反應停這個藥物卻沒有因此從歷史的舞臺上消失。
在1998年7月，
美國FDA終於批准反應停上市，
只是這一次反應停不是作為孕婦的止吐藥，
而是用於麻風性結節紅斑的治療。
早在1965年，
一位以色列醫生在嘗試把反應停當作安眠藥治療6名麻風性結節紅斑患者的長期失眠時發現，
反應停可以有效地緩解皮膚症狀。
這位醫生將自己的發現公之於眾，
同時提醒醫學界人士在高度警惕的同時也應該想到反應停可能對其他由免疫異常引起的疾病有治療作用。
為什麼反應停能夠從臭名昭著的致畸藥變成抗腫瘤藥？
這就要從反應停的作用機制說起了。
大量的研究顯示，
反應停除了具有鎮靜催眠的作用外，
還有較強的抗血管新生作用和免疫調節作用。
現有的研究表明，
血管新生在惡性腫瘤特別是實體瘤的發生、發展和轉移過程中起重要作用。
實驗研究表明，
口服反應停可抑制鹼性成纖維細胞生長因數（bFGF）以及血管內皮生長因數（VEGF）。
在多發性骨髓瘤患者中，
骨髓瘤細胞可產生多種血管生成因數（包括bFGF和VEGF），反應停的抗血管生成作用為其用於治療多發性骨髓瘤提供了理論依據。同時反應停類似物的實驗證明，其血管生成抑制作用與致畸效應有關。
反應停作為免疫調節劑，其免疫作用體現在其對一些細胞因數和黏附分子的表達以及免疫細胞活性的調節等諸多方面。
反應停可以抑制多糖及其他激動劑啟動的巨噬細胞產生腫瘤壞死因數α（TNFα），TNFα的升高與愛滋病（AIDS）、自身免疫性疾病等病理過程有關，降低其水準是治療這些疾病的重要方法。反應停對這些疾病的治療都顯示出良好的效果。反應停對γ-IFN、IL-6、IL-10的產生也有抑制作用。反應停降低IL-6的產生也可能是其治療多發性骨髓瘤的一個重要方面。此外，反應停還可增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷力。反應停調節細胞及細胞因數的表達，對克服腫瘤耐藥和徹底清除微小殘留病灶可能具有重要意義。
反應停對細胞粘附分子的影響表現在，反應停可以改變CD54、CD106、E選擇素和L選擇素在血管內皮細胞、淋巴細胞、單核細胞和腫瘤細胞表面的表達。這些粘附分子與腫瘤血管的形成、侵襲和轉移都有密切關係，這也是反應停抗腫瘤的機制之一。
多發性骨髓瘤化療易耐藥，骨髓移植後易復發，二次移植效果差。反應停的一個重要的作用機制就是它能對骨髓瘤細胞系直接發揮作用，誘導對馬法蘭、多柔比星、地塞米松耐藥的骨髓瘤細胞的凋亡，或使其G1期細胞生長停滯。72小時的短期細胞培養結果顯示，單獨使用洛伐他丁和反應停以及聯合使用這2種藥物對多發性骨髓瘤細胞都有促凋亡作用，聯合使用效果更佳。
幾十年來，醫學界對反應停的研究一直沒有停止，還嘗試用於治療多種疾病。除了美國FDA批准的用於治療麻風性結節紅斑以及多發性骨髓瘤，目前還嘗試將沙利度胺應用於同樣與TNFα水準增高有關的頑固性類風濕病的關節疼痛、克羅恩病、強直性脊柱炎等疾病的治療；以及將反應停應用於前列腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤等一系列惡性腫瘤的治療。此外，以反應停為原型衍生的小分子類似物來那度胺和泊馬度胺也已經獲得美國FDA批准上市，用於治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征等。
反應停，一個結構並不複雜的谷氨酸衍生物，其經歷卻堪稱傳奇。它促成了藥品史上最著名的法案《科夫沃-哈裡斯修正案》，督促藥商在追逐藥品帶來的利潤同時，不能棄公共利益不顧。同時反應停的捲土重來，也說明了對藥物的研究不能草率行事，必須不斷深入鑽研，才能更好地發揮藥物的價值。
一審專家：廣東省藥學會 中山大學腫瘤防治中心 劉韜
二審專家：廣東省藥學會 廣州市第一人民醫院 鄧小瑩
以上為“藥品安全合作聯盟”志願者的原創作品，如若轉載請注明作者和來源！
【藥盾公益】官方公眾號（PSMChina）以中國非處方藥物協會、中國藥學會，中華醫學會等共同發起和成立的公益性組織——PSM藥品安全合作聯盟，廣匯資源，凝聚力量，促進公眾用藥安全。
骨髓瘤細胞可產生多種血管生成因數（包括bFGF和VEGF），反應停的抗血管生成作用為其用於治療多發性骨髓瘤提供了理論依據。同時反應停類似物的實驗證明，其血管生成抑制作用與致畸效應有關。反應停的免疫調節作用
反應停作為免疫調節劑，其免疫作用體現在其對一些細胞因數和黏附分子的表達以及免疫細胞活性的調節等諸多方面。
反應停可以抑制多糖及其他激動劑啟動的巨噬細胞產生腫瘤壞死因數α（TNFα），TNFα的升高與愛滋病（AIDS）、自身免疫性疾病等病理過程有關，降低其水準是治療這些疾病的重要方法。反應停對這些疾病的治療都顯示出良好的效果。反應停對γ-IFN、IL-6、IL-10的產生也有抑制作用。反應停降低IL-6的產生也可能是其治療多發性骨髓瘤的一個重要方面。此外，反應停還可增強NK細胞對腫瘤細胞的殺傷力。反應停調節細胞及細胞因數的表達，對克服腫瘤耐藥和徹底清除微小殘留病灶可能具有重要意義。
反應停對細胞粘附分子的影響表現在，反應停可以改變CD54、CD106、E選擇素和L選擇素在血管內皮細胞、淋巴細胞、單核細胞和腫瘤細胞表面的表達。這些粘附分子與腫瘤血管的形成、侵襲和轉移都有密切關係，這也是反應停抗腫瘤的機制之一。
多發性骨髓瘤化療易耐藥，骨髓移植後易復發，二次移植效果差。反應停的一個重要的作用機制就是它能對骨髓瘤細胞系直接發揮作用，誘導對馬法蘭、多柔比星、地塞米松耐藥的骨髓瘤細胞的凋亡，或使其G1期細胞生長停滯。72小時的短期細胞培養結果顯示，單獨使用洛伐他丁和反應停以及聯合使用這2種藥物對多發性骨髓瘤細胞都有促凋亡作用，聯合使用效果更佳。
幾十年來，醫學界對反應停的研究一直沒有停止，還嘗試用於治療多種疾病。除了美國FDA批准的用於治療麻風性結節紅斑以及多發性骨髓瘤，目前還嘗試將沙利度胺應用於同樣與TNFα水準增高有關的頑固性類風濕病的關節疼痛、克羅恩病、強直性脊柱炎等疾病的治療；以及將反應停應用於前列腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤等一系列惡性腫瘤的治療。此外，以反應停為原型衍生的小分子類似物來那度胺和泊馬度胺也已經獲得美國FDA批准上市，用於治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征等。
反應停，一個結構並不複雜的谷氨酸衍生物，其經歷卻堪稱傳奇。它促成了藥品史上最著名的法案《科夫沃-哈裡斯修正案》，督促藥商在追逐藥品帶來的利潤同時，不能棄公共利益不顧。同時反應停的捲土重來，也說明了對藥物的研究不能草率行事，必須不斷深入鑽研，才能更好地發揮藥物的價值。
一審專家：廣東省藥學會 中山大學腫瘤防治中心 劉韜
二審專家：廣東省藥學會 廣州市第一人民醫院 鄧小瑩
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