動物所等發現肌萎縮側索硬化症致病新機制

RBM45 在正常情況 (A) 和 ALS 疾病時 (B) 參與 DNA 損傷應答過程的模式圖

細胞基因組 DNA 總是受到內源或外源環境中各種損傷因數的攻擊， 從而引起基因組 DNA 損傷。

為維持基因組穩定性， 生物體進化出了一種保護機制來監控 DNA 損傷並修復， 這一機制即為 DNA 損傷應答。 DNA 損傷應答是一個複雜的信號傳導網路系統， 它能感知 DNA 損傷並將信號進行傳遞， 進而引起一系列的應答反應， 如啟動細胞週期檢驗點、DNA 修復、轉錄改變以及損傷過於嚴重時的細胞死亡等。

肌萎縮側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis， ALS）， 又叫漸凍症、葛雷克氏症， 是一種慢性的運動神經元退行性疾病， 伴隨著過早的運動神經元的退行性病變和死亡， 最終在臨床上表現為致死性的肌肉麻痹無力和萎縮。 ALS 確切的發病機制至今尚不清楚， 包括 SOD1 在內的多個基因突變與 ALS 發生密切相關。 ALS 的一個突出病理特徵是， 脊髓運動神經元和膠質細胞胞質中形成含有 tau(FTLD-tau)、TDP43、FUS、RBM45 的包涵體。

其中 TDP43、FUS、RBM45 均是 RNA 結合蛋白。 RNA 結合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）在 DNA 損傷應答中的功能和機制研究是一個全新的研究領域。

中國科學院動物研究所唐鐵山研究組與中科院北京基因組研究所郭彩霞研究組合作， 研究發現 RBM45 可以被招募到 DNA 損傷位點， 並且 RBM45 在損傷位點的招募依賴於 PAR 化（Poly(ADP-ribosyl)ation）但不依賴於 RNA。 RBM45 缺失導致異常的 DNA 損傷應答信號， 降低同源重組（Homologous Recombination, HR）和非同源末端連接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）效率， 使細胞對離子輻照的敏感性明顯增加。 RBM45 可以與去乙醯化蛋白 HDAC1 競爭性地結合 FUS， 而這種競爭性結合精細地調控了 HDAC1 到損傷位點的招募。 家族性 ALS 相關的 FUS 突變體（FUS-R521C）與 RBM45 的親和性顯著增加， 導致 HDAC1 到損傷位點的招募缺陷和 NHEJ 修復效率的下降。 考慮到 NHEJ 是終末分化的神經元修復雙鏈斷裂的首要途徑，

所以 FUS 突變 -RBM45 異常互作引發的 HDAC1 招募缺陷可導致神經元 DNA 損傷的累積， 最終導致神經元功能異常和退行性病變。 該項研究首次揭示了 ALS 相關蛋白 RBM45 在 DNA 損傷應答中的重要作用， 並對於闡釋 ALS 的致病機理有重要意義。

11 月 14 日， 相關研究工作以 RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage 為題， 線上發表在 Nucleic Acid Research 上， 研究工作得到了科技部和基金委的資助。

https://academic.oup.com/nar/article/doi/10.1093/nar/gkx1102/4621331