研究人員逆轉了小鼠的心臟衰竭

在利用患有齧齒動物馬凡氏綜合症的小鼠進行的實驗中， 約翰霍普金斯大學的研究人員發現， 即使輕度增加對實驗小鼠心臟的壓力（正常小鼠可以輕鬆耐受該壓力水準 ），

也可引發其心臟衰竭。 8 月 4 日在“臨床調查透視”雜誌（Clinical Investigation Insight）上介紹的這項發現（the findings）揭示了心臟組織中一種新型的可以導致心力衰竭的細胞通路， 其可能成為新的兒童馬凡氏綜合症治療的模型。

馬凡氏綜合症是一種影響身體各組織的遺傳疾病， 其症狀包括肢體， 手指和腳趾等變得異常細長； 然而其最嚴重的影響在心臟， 例如主動脈增大， 心臟瓣膜滲漏， 心臟衰竭等， 主要特徵包括心臟變大和泵血功能減弱， 而所有這些都可能危及生命。

約翰霍普金斯大學醫學院的 Victor A. McKusick 遺傳學和醫學教授， 及兒科學教授 Hal Dietz, M.D. 認為“有一小部分馬凡氏綜合症患兒具有早期的心力衰竭症狀而其瓣膜滲漏並不嚴重”。

他在馬凡綜合症病因和治療方面具有數十年的研究經驗。

Rosanne Rouf, M.D. 介紹說：“對馬凡綜合症患者心力衰竭的研究是一個複雜的問題， 因為目前還不清楚患者的心肌遺傳缺陷是否為導致心力衰竭的主要原因， 以及是否心臟器官的正常人可以耐受的壓力（如溫和的血壓升高）會引起患者的心力衰竭。 ”。 Rosanne Rouf 為約翰霍普金斯灣景醫學中心門診心臟衰竭專案主任， 同時也是約翰霍普金斯大學醫學院的助理教授。

為了研究上述問題， 研究人員利用橫向主動脈縮窄（TAC）技術在野生型和馬凡症小鼠的心臟上誘發了壓力。 這種技術能拉緊主動脈， 對心臟產生可精確測量的壓力。

在 5 周的實驗過程中， TAC 馬凡症小鼠在一周內即表現出嚴重的心力衰竭，

而野生型小鼠則沒有發生心力衰竭。 研究人員使用超聲心動圖觀察到， 與對照組小鼠相比， TAC 馬凡症小鼠的心臟明顯增大， 其平均重量為 200 毫克， 而對照小鼠心臟的平均重量僅為 75 毫克， 心臟超重是小鼠和人類的心臟衰竭的重要標誌。

Rouf 說到：“馬凡症小鼠和健康老鼠之間的差異是非常驚人的。 如果我們對馬凡症小鼠的心臟施加輕微的壓力， 小鼠在一周內就會出現心力衰竭， 而正常的小鼠對於忍受這種壓力毫無問題。 ”

研究人員隨後研究了 TAC 馬凡症小鼠的心臟組織內發生了什麼導致其心臟衰竭。 他們發現心臟的肌肉細胞因為接受來自相鄰結締組織細胞（成纖維細胞）的異常生長化學信號而變得越來越大。

有關的信號分子之一是被稱為轉化生長因數 beta 的蛋白質， 據信這種蛋白質在馬凡氏綜合症患者體內會增加， 並且它可能導致了該病的許多不同症狀。

根據這些知識， Rouf 和其研究團隊重複了該實驗， 並在實驗中使用藥物治療來抑制該生長因數信號。 具體來說， 他們給實驗小鼠服用了氯沙坦（losartan）， 一種目前市場上用於治療高血壓的藥物， 和雷莫替尼（refametinib）， 一種臨床試驗中用於治療癌症的實驗藥物。 這些藥物逆轉了所有 TAC 馬凡症小鼠的心力衰竭。

Dietz 說：“這項研究表明， 我們需要更積極地找出哪些孩子可能會出現比平常情況更早的心臟衰竭症狀， 並在心臟功能下降之前進行手術， 以免心臟受到進一步的壓力。 ”

該研究還表明，

如氯沙坦和實驗性抗癌藥物等藥物將來可能用來逆轉患有該最具攻擊性馬凡症的兒童的心力衰竭。 但是， Dietz 強調， 需要更多的動物和人類研究來證明其價值。

其他參與研究的人員包括約翰霍普金斯大學醫學院的 Elena Gallo MacFarlane， Eiki Takimoto， Rahul Chaudhary， Varun Nagpal， Peter P. Rainer， Julia G. Bindman， Elizabeth E. Gerber， Djahida Bedja， Christopher Schiefer， Karen Miller， Zhu Guangshuo Zhu， Loretha Myers， Nuria Amat-Alarcon， Dong I. Lee， Norimichi Koitabashi， Daniel P. Judge 和 David A. Kass。

本研究由以下單位或組織提供資助：美國國家研究資源中心（S10RR024550）， 疾病預防控制中心主任辦公室（S10OD016374）， Sarnoff 心血管研究基金， William S. Smilow 馬凡綜合症研究基金和霍華德·休斯醫學研究所。 作者聲明不存在利益衝突。