徐冬一課題組發現複製叉重啟調控機制

DNA 複製脅迫造成的複製叉停滯是癌細胞基因組重排的主要來源。 最近的研究表明， 它也是引起癌症的基因突變的主要來源。 細胞有多種途徑修復停滯複製叉， 確保基因組完整性， 抑制癌症。 由於 DNA 複製機制的固有的複雜性， 加上它與 DNA 修復機制的交匯， 使得停滯複製叉修復的機制變得更加複雜。 目前甚至並不清楚細胞記憶體在哪些複製叉修復途徑， 更不清楚這些途徑如何被選擇調控。 這也是目前停滯複製叉重啟研究中的瓶頸問題。 在之前研究中， 他們發現 53BP1-RIF1 和 BRCA1 調控了 DNA 雙鏈斷裂修復途徑的選擇調控（Mol Cell 2013）。

在本研究中， 他們發現 53BP1-RIF1 和 BRCA1 也控制了複製叉修復途徑的選擇調控。 具體來說， 他們發現細胞中存在兩條主要的複製叉修復途徑。 其中一條依賴於 53BP1-RIF1。 該途徑會防止複製叉被切割， 主要作用於複製脅迫早期， 可以快速完成。 另一條依賴於 BRCA1， 是 BIR (break-induced replication) 途徑。 該途徑存在 MUS81-SLX4 內切酶複合物介導的複製叉切割， 主要作用於複製脅迫晚期， 需要較長時間完成修復。 53BP1-RIF1 和 BRCA1 相互拮抗， 調控了這兩條互不相容的修復途徑。 此外， 他們發現在複製脅迫過程中， 細胞會增加 PLK1 的水準， 促進 MUS81-SLX4 複合物組裝， 增加 BIR 途徑， 從而實現兩條途徑之間的轉變。 本研究為停滯複製叉修復的機制研究， 打下了基礎。 由於癌細胞中普遍存在 DNA 複製脅迫， DNA 複製又是癌症治療的最主要靶標之一， 因此該研究為癌症治療的新策略和新靶標提供了理論基礎。

該研究於 2017 年 11 月 6 日線上發表於 elife （Elife. 2017 Nov 6;6. pii: e30523）。 北京大學生命科學學院郭榮和徐冬一為共同通訊作者， 2012 級研究生徐毅曦和 2015 級研究生甯少楷為共同第一作者。 該研究工作得到了科技部國家重點研發計畫、國家自然科學基金、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室等項目的資助。