在人體中， 蛋白質執行著幾乎所有我們需要的生物進程， 如果蛋白質功能出現問題就會導致許多疾病。 為了研究蛋白質的功能， 研究人員需要將其從細胞中剔除， 然後分析這樣導致的後果。 目前比較常用的方法是CRISPR-Cas基因組編輯和RNA干擾技術， 這兩種分別針對於DNA和RNA的水準。 但是這些方法對蛋白質的影響是間接的， 需要時間的。
近期來自德國和英國的科學家們提出了一種叫做 Trim-Away 的新方法， Trim-Away可以直接快速剔除任何細胞類型中的蛋白質。 這種方法的一大優勢在於可以區分蛋白質的不同變體， 因此也為疾病的治療打開了一扇新的門。
這一研究成果公佈在11月16日的Cell雜誌上。 文章的通訊作者， 德國馬普生物物理化學研究所Melina Schuh表示， “利用Trim-Away， 我們第一次可以在任何類型細胞中直接靶向任何蛋白。 這種方法非常簡單， 可以在幾分鐘內剔除蛋白質， 而且比基因組編輯或RNAi技術要快得多， 這兩種方法通常需要幾個小時甚至幾天的時間才能剔除蛋白， 這給了細胞時間去發展用於補償的機制， 有時就會掩蓋實際效應。 此外， 基因組編輯和RNAi並不適用於研究長時間存在的蛋白， 和原代細胞中的蛋白， 現在利用Trim-Away， 我們就可以填補這個空白了。
“現在理論上， 我們可以從體內獲取任何細胞， 然後迅速破壞細胞內的蛋白質， 立即研究這對細胞過程的影響”，
在每一個活細胞中都有數以千計的蛋白質行駛著它們的功能， 包括催化生化反應， 塑造細胞表面， 發送和接收信號。 蛋白功能障礙會引起各種疾病， 比如癌症和神經變性。 因此， 對於分子生物學家來說， 瞭解蛋白質在自然環境中如何發揮作用至關重要。
研究人員為了分析蛋白質的功能， 現階段採用的最重要的方法之一是在細胞中剔除蛋白， 研究這對細胞過程產生的影響。 剔除蛋白質的兩大主要技術：CRISPR-Cas基因組編輯和RNA干擾（RNAi）通過靶向細胞中的DNA或RNA， 有效地關閉了蛋白的生成。 但是， 這些方法只是間接的影響了蛋白表達量， 而且並不適用於所有類型的細胞和蛋白質。 迄今為止，
Trim-Away技術核心
Trim-Away 這一新技術的核心是來自英國MRC分子生物學實驗室的Leo James研究組發現的一種蛋白：Trim21， Trim21能識別進入細胞病毒附著的抗體， 它與這些抗體結合， 將抗體-病毒複合體標記為“垃圾”， 然後這一複合物被傳遞給細胞的“垃圾桶”， 即蛋白酶體。
Schuh意識到Trim21的這種能力可以幫助她克服在研究中遇到的問題：通過基因組編輯或者RNAi從卵細胞中剔除特定的蛋白質是非常困難的， 因為這些蛋白能在細胞中保存很長的時間。 Schuh嘗試利用Trim21作為分子工具， 她與Clift一道， 將抗體導入到卵細胞中， 直接靶向一種特異性細胞蛋白， 而不是直接針對病毒。 結果發現， Trim21識別出了抗體， 並將與抗體結合的蛋白質傳遞到了蛋白酶體，
將Trim21重定向到感興趣的蛋白質就是Trim-Away的核心原理。 “其實從根本上來說， 自然的工具箱已經為我們提供了我們需要的所有元件， 重要的訣竅就是要選擇合適的組件， 並將它們優化成為我們的目的而工作的系統， ”Schuh總結說。
還有另外一個問題——許多細胞類型沒有足夠量的Trim21來完成剔除所有抗體結合蛋白的任務。 為此研究人員需要提供額外的Trim21蛋白來克服這個問題， 他們採用的是“電擊”讓蛋白進入細胞。
“在十年前我們首次發現Trim21可以作為一種抗體受體， 並隨後證明了它能有效破壞病毒蛋白， 之後我們意識到如果需要重新安排細胞蛋白的功能時， 這會是一種很高的工具。
此外， Trim-Away也可以用於巨噬細胞（一種白細胞）， “巨噬細胞完全無法通過基因組編輯或RNAi進行分析， 因為它們特別擅長識別外來DNA和RNA。 現在有了Trim-Away， 就可以從巨噬細胞中剔除蛋白質， 研究這種特定細胞類型中的蛋白功能。 ”
摧毀致病蛋白質突變
Trim-Away的一大特點是可以利用抗體的顯著特異性， 區分不同的蛋白質， 而且還可以區分同一蛋白質兩種不同的突變。 在許多疾病中都存在蛋白突變， 比如亨廷頓舞蹈症， 這是一種遺傳性神經退行性疾病， 其病因就是huntingtin蛋白的兩個基因拷貝中出現了一個突變。 利用Trim-Away可以剔除組織培養細胞中的huntingtin致病蛋白， 同時保持正常的蛋白不受影響。 Schuh強調說：“當然， 實際治療與細胞培養完全不同。治療應用還很遙遠，但是我們的這項工作將會為將來抗體治療疾病開闢打開新的大門。”
原文標題：
A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins
實際治療與細胞培養完全不同。治療應用還很遙遠，但是我們的這項工作將會為將來抗體治療疾病開闢打開新的大門。”原文標題：
A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins