萌芽中的腫瘤心臟病學：機遇與挑戰
作者：夏雲龍 張運
近年來， 隨著腫瘤診療水準的提高， 尤其是基因學指導下精准醫學的推進和靶向治療等技術的實施， 腫瘤患者生存期不斷延長， 生活品質不斷提高。 很多類型的腫瘤經過治療逐漸以一種慢性病的模式長期存在。 與此同時， 研究顯示有大量的腫瘤倖存者死于非腫瘤原因， 心血管疾病是主要死因之一。
一方面， 很多腫瘤治療過程本身伴隨著潛在的心血管毒性， 進而可能影響腫瘤患者的預後及生活品質。 另一方面， 隨著人類預期壽命的延長，
同時， 腫瘤學科和心血管學科的迅猛發展使得單一學科的醫生很難快速掌握對方學科的治療進展及其給相關疾病帶來的預後變化， 進而影響對治療合理性的綜合判斷。 學科間交叉知識的掌握對該類患者的治療愈發重要。 因此， 腫瘤心臟病學作為一門新興交叉學科， 在心血管學科與腫瘤學科飛速發展的時代應運而生。
一、腫瘤心臟病學的命名
目前， 國際上腫瘤心臟病學的命名處於爭議狀態。 2000年國際上首個"腫瘤心臟病學病房"(Onco-Cardiology Unit)在德克薩斯大學安德森癌症中心建立， 2009年國際心臟腫瘤學會(International Cardioncology Society, ICOS)由歐洲癌症中心成立，
其後， Onco-Cardiology, Cardio-Oncology, Cardioncology等用法均在不同的文章中有所體現。 其命名存在爭議， 一方面與該學科為心臟與腫瘤的交叉學科， 孰前孰後並不影響學科自身的屬性， 另一方面也與英語語言習慣有關。 而在漢語語境下， 當命名為"心臟腫瘤學"時， 在該新興交叉學科的觀念和理解仍未廣泛認知的時候， 極易被誤解為心臟本身的腫瘤所衍生的學科， 進而影響相關知識的理解和理念的推廣。
而"腫瘤心臟病學"則更易於反應這一交叉學科的主要含義， 即腫瘤治療過程中所面臨的心臟損傷與心臟毒性， 同時也避免了傳播過程中的誤讀， 更利於推廣和宣傳。 因此， 筆者認為無論英語中該學科的用詞如何，
二、腫瘤心臟病學的學科定位
作為一個新興的交叉學科， 目前定位總體明確， 但內涵與外延在細節上仍在不斷完善。 筆者認為腫瘤心臟病學的學科定位應主要涵蓋以下幾方面：抗腫瘤治療引起的心血管毒性；腫瘤合併心血管疾病；腫瘤和心血管疾病的共同危險因素及其干預；心臟占位病變(良性與惡性)。
1.抗腫瘤治療引起的心血管毒性：
腫瘤放化療包括靶向治療過程中引起的心血管毒性事件早已引起了醫生的注意， 並可見大量的研究。 遺憾的是， 既往多數心血管領域的經典研究都將惡性腫瘤患者排除在外， 腫瘤心臟病學領域可供臨床參考的循證醫學證據十分有限，
基於此， 歐洲學者于2014年設計並開展了全球首項針對腫瘤心臟病患者的大規模臨床註冊研究"Cardiac oncology toxicity registry"。 與此同時， 歐洲心臟病學學會(ESC)於2016年撰寫了此領域首部立場性檔——"2016 ESC癌症治療與心血管毒性立場性檔"("2016 ESC position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC committee for practice guidelines"， 以下簡稱指南)。 可以說， 這是一個里程碑式的檔， 將極大地促進腫瘤心臟病學的發展。
該指南根據癌症治療引發的心血管系統疾病劃分章節， 在以下方面進行了明確闡述。
(1)腫瘤治療相關性心功能不全：以保留左心室收縮功能為核心， 兼顧危險因素， 定期超聲心動圖評估， 必要時進行β受體阻滯劑或ACEI/ARB干預， 延緩心肌重構。
(2)腫瘤治療相關性冠狀動脈疾病：將化療視為冠狀動脈疾病的危險因素， 化療前需充分評估預測， 謹慎處理， 並密切隨訪避免遠期併發症。
(3)腫瘤治療相關性心臟瓣膜病：放療對瓣膜的損害風險更大， 超聲心動圖、心臟核磁共振及CT均適用於評估受累瓣膜。 並提出介入治療技術處理腫瘤患者的心臟瓣膜問題可能更為合理。
(4)腫瘤治療相關性心律失常：尤其聚焦QT間期， 提出隨訪與預防並重。
(5)腫瘤治療相關性高血壓：重視血壓達標及心臟保護， 並對合理的藥物配伍提出建議。
(6)腫瘤治療相關性血栓疾病：維生素K拮抗劑、低分子肝素仍是主流。
(7)腫瘤治療相關性周圍血管病及卒中：更加強調多學科合作基礎上的個體化治療。
(8)腫瘤治療相關性肺動脈高壓：建議加強早期監測和早期發現，並合理處理。
(9)腫瘤治療相關其他心血管併發症：例如放療患者相對多見的急性心包炎、心包積液等。
指南本身同時關注了腫瘤相關治療數十年後的心血管遠期影響，更提示了相關治療的特殊性。
綜上可見，腫瘤治療導致的心血管損傷評估與診療路徑越來越明晰。但在我國，對放化療及靶向治療引起的心臟損傷的評估和干預均尚未系統開展，對其患病率、知曉率、治療率的資料也不全面。
因此，筆者呼籲加強對腫瘤患者診療中的心血管毒性進行評估，建立診療流程，做到早監測、早發現、早聯合、早治療，提高腫瘤放化療及靶向治療患者的長期生存率。
2.腫瘤合併心血管疾病：
腫瘤患者行放化療前合併嚴重的心血管疾病，或既往穩定的心血管疾病急性加重，出現心肌梗死、主動脈瘤、動脈夾層、血栓栓塞時，是優先處理腫瘤還是心臟病，給醫生制定治療策略帶來很大的困惑和挑戰，也使患者面臨更大的風險。目前，這一領域雖然有一些報導及總結，但尚屬於探索研究階段。
在臨床工作中出現的挑戰也涉及幾乎所有心血管疾病範圍，急需探索制定相應的指導意見，包括腫瘤合併不穩定性冠心病患者，外科手術與血運重建的優先問題；擇期腫瘤手術切除前後抗血小板治療的策略；心房顫動血栓高危患者合併腫瘤，抗凝策略的制定；抗凝及抗血小板治療在腫瘤患者中的監測，危險分層的制定，出血及血栓形成的應對策略；腫瘤合併癌栓或血栓栓塞的鑒別診斷及治療策略制定；腫瘤合併心律失常的消融手術以及器械植入的時機；術前術後管理監測等。
2016年心血管造影及介入學會(SCAI)出臺了"在心導管室對於腫瘤心臟病患者的評估、管理以及個體化治療專家共識"，對於上述部分問題有所推薦，但總體上在選擇策略時仍缺乏完善可靠的循證醫學證據支援，甚至部分領域完全依靠機制的理解和推斷而提出建議。
3.腫瘤和心血管疾病的共同危險因素及其干預：
心血管疾病和癌症間具有許多相同或相似的危險因素，看似不同的疾病可能存在著一些共同的病理生理基礎。慢性炎症和氧化應激等可能在其中扮演著重要的角色，吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常等諸多因素影響著心血管疾病和癌症的發生、發展。例如肥胖和食道癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌、絕經後乳腺癌及子宮內膜癌、腎癌密切相關。
結腸癌與代謝綜合征相關，胃癌與過量鹽攝入及高血壓相關。有效地控制心血管病風險因素也會降低癌症風險。同時，心血管疾病治療的一些藥物也可能對腫瘤治療起到一定的作用。例如，有動物模型研究發現，使用呋塞米、氫氯噻嗪可增加腎細胞瘤、腺瘤等風險；阿司匹林可以降低24%的結直腸癌風險；ACEI藥物暴露與乳腺癌復發明顯相關；結腸癌、乳腺癌、前列腺癌患者均可從他汀類藥物治療中獲益。
顯然，深入瞭解心血管疾病及其相關藥物與癌症的內在聯繫有利於疾病的預防、早期干預和治療。
4.心臟占位病變：
心臟腫瘤雖然少見，但仍需提高對其的認知。隨著認知地不斷提高，2015年世界衛生組織(WHO)對心臟和心包腫瘤重新進行了分類，包括良性心臟腫瘤及腫瘤樣狀態，生物學行為不穩定的腫瘤，生殖細胞腫瘤，惡性腫瘤，心包腫瘤等。
這些腫瘤發生在嬰幼兒、成年或老年人，發病位置在心內膜、心肌、心外膜、心包，甚至心臟周圍的神經節，組織類型也非常多樣化，包括黏液瘤、血管瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤和肉瘤等。隨著精准醫學及基因工程的飛速發展，對這些腫瘤的認知也已深入到基因層面，例如最常見的心房黏液瘤與PRKAR1A基因突變相關，左心房肉瘤與MDM2原癌基因過度表達相關。
並且心臟腫瘤患者還常合併其他心血管畸形，尤其嬰幼兒患者。原發性心臟腫瘤一般需要手術治療。另外一些心臟占位性病變是由於贅生物或者血栓造成，需要進行鑒別診斷，並區別對待。
三、腫瘤心臟病學發展的方向與挑戰
腫瘤心臟病學作為一門新興學科，其發展面臨著一定的挑戰。首先，觀念的革新與改變。從腫瘤科到心臟科醫生，甚至到普通患者，都應該從"談癌色變"的傳統觀念中解放出來，而腫瘤治療中的心臟保護應該體現為全程關護。另一方面，對於該類相關疾病的干預，腫瘤科醫生是入口，其重視的程度決定了心血管醫生是否有可能進行專業的評估和干預。因此，腫瘤心臟病學的宣傳與教育至關重要。
其次，診療模式急需改變。目前多數腫瘤科醫生常在已發生較重的心臟損害的時候才開始關注，而且僅是請心血管專科醫生會診解決。在當前的醫療環境下，甚至讓患者自行到心臟科就診，進而延誤干預時機，使得患者求醫無門甚至放棄治療。而國外已經出現了一些腫瘤心臟病學門診來直接面對此類患者。
在我國，三級甲等綜合醫院建立腫瘤心臟病學救治單元以及相應的診療流程相對容易，其心血管學科綜合診療能力強，可以提供很好的支撐，成本也較小。但是就腫瘤專科醫院而言，開展心血管診療則面臨很多困難。儘管如此，我國部分醫院已經做了有益的嘗試，如大連醫科大學附屬第一醫院和哈爾濱醫科大學附屬第三醫院已經開始設立腫瘤心臟病學門診和(或)病房，優化相關的診療手段和流程。
第三，腫瘤心臟病學專科醫生的培訓需要加強。尤其隨著各學科以及各亞專科的專業化程度越來越強，交叉學科之間的培訓顯得尤為重要。歐美國家已經注意到這一點，如2013年ESC發佈的心血管醫師核心課程，已經將心臟腫瘤學列入必修課，並制定了詳細的培訓目標、規定了需掌握的技能等。而我國目前該類培訓近乎於空白。
第四，腫瘤心臟病學的相關研究亟待加強。現有的研究結果多源于單中心小樣本，多中心大規模隨機對照研究迫在眉睫。同時，一些新興的治療手段，尤其是靶向治療等，在應用過程中應伴隨心臟毒性的干預和檢測。
第五，腫瘤心臟病學科需要多學科的良好協作。腫瘤心臟病學涉及腫瘤科、腫瘤放療科、血液科、心血管科、影像科等多個學科，必然需要良好的團隊協作才能成長壯大，並真正地為患者解決問題。
第六，由於該類患者的廣泛性和特殊性，腫瘤心臟病的含義不僅局限於醫學本身，更涉及倫理學、社會學乃至經濟學等諸多社會科學。作為一門新興的交叉學科，腫瘤心臟病學的發展不僅需要腫瘤與心血管醫生和專家團結協作，更需要來自社會各界的關注、支持與幫助。
綜上，隨著腫瘤診治技術的進步，腫瘤患者生存期明顯延長，腫瘤心臟病學的需求越來越大。近年來，我國的腫瘤學科和心血管學科均取得了很大進步，腫瘤心臟病學雖尚處於起步階段，卻有著良好的發展基礎。
因此，在加強宣傳、教育的基礎上，根據各醫院自身特點設計良好的診療模式與流程，開設腫瘤心臟病學門診甚至病房，各相關學科通力合作，將極大地促進該學科的發展。同時，加強腫瘤心臟病學的基礎科研，積極開展新藥及新型治療的心臟毒性評估，加強多中心大規模隨機對照研究，將進一步促進該學科發展和診療水準的提高。
參考文獻【略】
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(6)腫瘤治療相關性血栓疾病：維生素K拮抗劑、低分子肝素仍是主流。
(7)腫瘤治療相關性周圍血管病及卒中：更加強調多學科合作基礎上的個體化治療。
(8)腫瘤治療相關性肺動脈高壓：建議加強早期監測和早期發現，並合理處理。
(9)腫瘤治療相關其他心血管併發症：例如放療患者相對多見的急性心包炎、心包積液等。
指南本身同時關注了腫瘤相關治療數十年後的心血管遠期影響，更提示了相關治療的特殊性。
綜上可見，腫瘤治療導致的心血管損傷評估與診療路徑越來越明晰。但在我國，對放化療及靶向治療引起的心臟損傷的評估和干預均尚未系統開展，對其患病率、知曉率、治療率的資料也不全面。
因此，筆者呼籲加強對腫瘤患者診療中的心血管毒性進行評估，建立診療流程，做到早監測、早發現、早聯合、早治療，提高腫瘤放化療及靶向治療患者的長期生存率。
2.腫瘤合併心血管疾病：
腫瘤患者行放化療前合併嚴重的心血管疾病，或既往穩定的心血管疾病急性加重，出現心肌梗死、主動脈瘤、動脈夾層、血栓栓塞時，是優先處理腫瘤還是心臟病，給醫生制定治療策略帶來很大的困惑和挑戰，也使患者面臨更大的風險。目前，這一領域雖然有一些報導及總結，但尚屬於探索研究階段。
在臨床工作中出現的挑戰也涉及幾乎所有心血管疾病範圍，急需探索制定相應的指導意見，包括腫瘤合併不穩定性冠心病患者，外科手術與血運重建的優先問題；擇期腫瘤手術切除前後抗血小板治療的策略；心房顫動血栓高危患者合併腫瘤，抗凝策略的制定；抗凝及抗血小板治療在腫瘤患者中的監測，危險分層的制定，出血及血栓形成的應對策略；腫瘤合併癌栓或血栓栓塞的鑒別診斷及治療策略制定；腫瘤合併心律失常的消融手術以及器械植入的時機；術前術後管理監測等。
2016年心血管造影及介入學會(SCAI)出臺了"在心導管室對於腫瘤心臟病患者的評估、管理以及個體化治療專家共識"，對於上述部分問題有所推薦，但總體上在選擇策略時仍缺乏完善可靠的循證醫學證據支援，甚至部分領域完全依靠機制的理解和推斷而提出建議。
3.腫瘤和心血管疾病的共同危險因素及其干預：
心血管疾病和癌症間具有許多相同或相似的危險因素，看似不同的疾病可能存在著一些共同的病理生理基礎。慢性炎症和氧化應激等可能在其中扮演著重要的角色，吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常等諸多因素影響著心血管疾病和癌症的發生、發展。例如肥胖和食道癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌、絕經後乳腺癌及子宮內膜癌、腎癌密切相關。
結腸癌與代謝綜合征相關，胃癌與過量鹽攝入及高血壓相關。有效地控制心血管病風險因素也會降低癌症風險。同時，心血管疾病治療的一些藥物也可能對腫瘤治療起到一定的作用。例如，有動物模型研究發現，使用呋塞米、氫氯噻嗪可增加腎細胞瘤、腺瘤等風險；阿司匹林可以降低24%的結直腸癌風險；ACEI藥物暴露與乳腺癌復發明顯相關；結腸癌、乳腺癌、前列腺癌患者均可從他汀類藥物治療中獲益。
顯然，深入瞭解心血管疾病及其相關藥物與癌症的內在聯繫有利於疾病的預防、早期干預和治療。
4.心臟占位病變：
心臟腫瘤雖然少見，但仍需提高對其的認知。隨著認知地不斷提高，2015年世界衛生組織(WHO)對心臟和心包腫瘤重新進行了分類，包括良性心臟腫瘤及腫瘤樣狀態，生物學行為不穩定的腫瘤，生殖細胞腫瘤，惡性腫瘤，心包腫瘤等。
這些腫瘤發生在嬰幼兒、成年或老年人，發病位置在心內膜、心肌、心外膜、心包，甚至心臟周圍的神經節，組織類型也非常多樣化，包括黏液瘤、血管瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤和肉瘤等。隨著精准醫學及基因工程的飛速發展，對這些腫瘤的認知也已深入到基因層面，例如最常見的心房黏液瘤與PRKAR1A基因突變相關，左心房肉瘤與MDM2原癌基因過度表達相關。
並且心臟腫瘤患者還常合併其他心血管畸形，尤其嬰幼兒患者。原發性心臟腫瘤一般需要手術治療。另外一些心臟占位性病變是由於贅生物或者血栓造成，需要進行鑒別診斷，並區別對待。
三、腫瘤心臟病學發展的方向與挑戰
腫瘤心臟病學作為一門新興學科，其發展面臨著一定的挑戰。首先，觀念的革新與改變。從腫瘤科到心臟科醫生，甚至到普通患者，都應該從"談癌色變"的傳統觀念中解放出來，而腫瘤治療中的心臟保護應該體現為全程關護。另一方面，對於該類相關疾病的干預，腫瘤科醫生是入口，其重視的程度決定了心血管醫生是否有可能進行專業的評估和干預。因此，腫瘤心臟病學的宣傳與教育至關重要。
其次，診療模式急需改變。目前多數腫瘤科醫生常在已發生較重的心臟損害的時候才開始關注，而且僅是請心血管專科醫生會診解決。在當前的醫療環境下，甚至讓患者自行到心臟科就診，進而延誤干預時機，使得患者求醫無門甚至放棄治療。而國外已經出現了一些腫瘤心臟病學門診來直接面對此類患者。
在我國，三級甲等綜合醫院建立腫瘤心臟病學救治單元以及相應的診療流程相對容易，其心血管學科綜合診療能力強，可以提供很好的支撐，成本也較小。但是就腫瘤專科醫院而言，開展心血管診療則面臨很多困難。儘管如此，我國部分醫院已經做了有益的嘗試，如大連醫科大學附屬第一醫院和哈爾濱醫科大學附屬第三醫院已經開始設立腫瘤心臟病學門診和(或)病房，優化相關的診療手段和流程。
第三，腫瘤心臟病學專科醫生的培訓需要加強。尤其隨著各學科以及各亞專科的專業化程度越來越強，交叉學科之間的培訓顯得尤為重要。歐美國家已經注意到這一點，如2013年ESC發佈的心血管醫師核心課程，已經將心臟腫瘤學列入必修課，並制定了詳細的培訓目標、規定了需掌握的技能等。而我國目前該類培訓近乎於空白。
第四，腫瘤心臟病學的相關研究亟待加強。現有的研究結果多源于單中心小樣本，多中心大規模隨機對照研究迫在眉睫。同時，一些新興的治療手段，尤其是靶向治療等，在應用過程中應伴隨心臟毒性的干預和檢測。
第五，腫瘤心臟病學科需要多學科的良好協作。腫瘤心臟病學涉及腫瘤科、腫瘤放療科、血液科、心血管科、影像科等多個學科，必然需要良好的團隊協作才能成長壯大，並真正地為患者解決問題。
第六，由於該類患者的廣泛性和特殊性，腫瘤心臟病的含義不僅局限於醫學本身，更涉及倫理學、社會學乃至經濟學等諸多社會科學。作為一門新興的交叉學科，腫瘤心臟病學的發展不僅需要腫瘤與心血管醫生和專家團結協作，更需要來自社會各界的關注、支持與幫助。
綜上，隨著腫瘤診治技術的進步，腫瘤患者生存期明顯延長，腫瘤心臟病學的需求越來越大。近年來，我國的腫瘤學科和心血管學科均取得了很大進步，腫瘤心臟病學雖尚處於起步階段，卻有著良好的發展基礎。
因此，在加強宣傳、教育的基礎上，根據各醫院自身特點設計良好的診療模式與流程，開設腫瘤心臟病學門診甚至病房，各相關學科通力合作，將極大地促進該學科的發展。同時，加強腫瘤心臟病學的基礎科研，積極開展新藥及新型治療的心臟毒性評估，加強多中心大規模隨機對照研究，將進一步促進該學科發展和診療水準的提高。
參考文獻【略】
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