中科院遺傳發育所在老年性癡呆症上取得進展

阿爾茲海默病（Alzhermer’s disease, AD）， 又稱老年性癡呆。 其主要病理變化之一是病人大腦神經元中微管結合蛋白Tau的過度磷酸化而形成神經纖維纏結。

除了AD， 其它多個相關神經退行性疾病的病理發生過程中也有Tau蛋白的過度磷酸化和神經纖維纏結的形成， 這類疾病統稱為Tau蛋白病（tauopathy）。 在正常生理情況下， Tau蛋白起著穩定微管的作用， 但在Tau蛋白病的病人大腦中， Tau蛋白功能異常， 導致微管結構破壞。 中國科學院遺傳與發育生物學研究所張永清研究組前期研究表明， 在Tau蛋白病的轉基因果蠅模型中， 異源表達的Tau被高度磷酸化， 並造成微管密度的降低和網路的破壞。 組蛋白去乙醯化酶（histone deacetylase）家族成員HDAC6突變後， 可有效地抑制Tau異源表達所致的微管破壞， 且HDAC6特定點突變的功能分析和特異性抑制HDAC6微管去乙醯化酶活性的藥物處理實驗結果表明， HDAC6突變和活性破壞很可能是通過提高微管乙醯化水準以挽救Tau誘導的微管破壞。

然而， HDAC6具有多個底物。 為了進一步驗證微管乙醯化狀態與Tau毒性的關係， 張永清研究組和湖北大學金珊課題組合作， 將果蠅內源a-tubulin蛋白的第40位lysine點突變為glutamine， 從而模擬微管的乙醯化狀態。 結果表明， 模擬乙醯化微管可以挽救Tau過表達導致的微管網路和神經突觸的發育異常。 此外， 在過表達Tau蛋白的果蠅發育到一定階段（二齡幼蟲）後， 再在食物中加入HDAC6的特異抑制劑tubastatin A或ACY-1215， 微管破壞的表型也能得到部分挽救， 表明在特定時期提高微管乙醯化水準可以修復已破壞的微管網路。 該研究揭示了Tau蛋白病發病過程中Tau蛋白破壞微管的機制， 並為開發防治Tau蛋白相關疾病的藥物提供了新思路。

相關研究結果發表在Disease Models & Mechanisms上，

研究工作得到了中科院和國家自然科學基金委的資助。