在2017年10月19-21日召開的第十二屆上海國際乳腺癌論壇上， 發佈了萬眾期待的《2017版乳腺癌診治指南與規範》。 此次， 【腫瘤資訊】特邀該指南修訂參與者張劍教授接受採訪。 張劍教授針對更新的指南做出了詳細的總結評述， 並依據最新的臨床研究結果解讀卵巢功能抑制治療的作用機制和聯合應用策略， 為臨床決策提供有效指導依據。
張劍教授
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科副主任醫師/行政副主任
中國研究型醫院協會乳腺專業委員會青委會副主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會委員
國家食品藥品監督管理總局CDE首批化藥臨床兼職審評員
JCO中文版（泌尿男生殖系統腫瘤專刊）編委
腫瘤資訊：今年 SIBCS 上， 萬眾期待的《乳腺癌診治指南與規範》2017 版終於發佈， 您作為修訂參與者， 可否請您簡要介紹下其中內分泌 治療的更新內容?
張劍教授：2017版《乳腺癌診治指南與規範》在大家的關注下已經發佈， 其中關於內分泌治療的更新是大家重點關注的內容之一， 輔助治療有兩項更新值得注意：
1、在輔助治療中， 不建議除LHRHa以外的輔助內分泌治療藥物與化療聯用。
輔助內分泌治療通常會降低輔助化療的療效。 但是可以選擇OFS和化療作為聯合輔助治療， 原因是OFS和化療同步聯用的TEXT研究中， OFS並沒有降低療效， 相反， 獲益較SOFT還稍高。
2、針對在初始治療已經使用過5年AI治療的高危患者， 可以考慮延長AI治療至10年。
MA. 17R延長內分泌治療研究雖然所降低的風險主要是對側乳腺癌事件和骨轉移事件的發生， 但接受初始AI治療達10年的患者， DFS畢竟是有改善的。 因此在本次指南更新時認為， 高危患者可以將AI治療由5年延長到10年。
晚期乳腺癌的內分泌治療方面， 也有一些內容的更新， 首先定義了兩個概念。
1、“何謂一線治療”：即針對初治或者之前在輔助治療中未經內分泌藥物的患者開展的治療。 另外， 如果在輔助內分泌治療結束以後超過一年以上才出現復發轉移的，
2、“何謂原發性耐藥和繼發性耐藥”：
（1）“原發性耐藥”：
在輔助內分泌治療的2年之內出現復發轉移， 或者晚期乳腺癌的內分泌治療過程中6個月之內出現進展， 稱之為原發性耐藥。 明確原發性耐藥定義之後， 我們就可以對後續的內分泌治療有了清晰的認識， 後續的內分泌治療可以稱為挽救治療或者二線治療。
（2）“繼發性耐藥”：
是指在輔助治療的2年以後到治療結束以後1年之內出現的復發或轉移， 或者是在晚期內分泌治療6個月以上出現進展的。
正是在臨床治療中明確了如上兩種定義，
這次的指南更新明確指出， 一線內分泌治療的患者或者內分泌敏感的人群， 可以有多種選擇。
首先， 可以選擇500mg的氟維司群， 這是來源於FIRST研究及FALCON研究的結果， 上述研究證實氟維司群組的PFS可以得到明顯改善。 正是基於上述證據， 500mg的氟維司群可以作為內分泌敏感患者在一線治療的優選之一。
其次， AI和三苯氧胺也是可以選擇的， 但其有效性稍有遜色。
而對於既往已經接受內分泌治療的患者， 我們可以分為兩種：
1、經過抗雌治療的患者， 如雌激素受體拮抗劑：三苯氧胺等；
2、經歷芳香化酶抑制劑治療、發生疾病進展的患者。
這兩類患者都有相應的臨床試驗證實， 後續使用解救治療的療效尚佳。 比如0020、0021臨床試驗中，納入的患者多是經歷過三苯氧胺治療後出現疾病復發和進展，此時使用250mg氟維司群和AI的療效相當。後續的China CONFIRM臨床研究也證實，對抗雌治療或者AI治療失敗的患者，500mg的氟維司群要比250mg的氟維司群療效更優。所以在本次指南的更新中提出，在現行的解救內分泌治療可選策略中，更優選的是氟維司群500mg。
另外，這個指南也與時俱進，談及了新興藥物CDK4/6抑制劑。Palbociclib和Ribociclib相繼獲得美國FDA批准的一線治療適應症。而二線治療適應症方面，Abemaciclib，也在這個月得到了適應症批准。但是因為這三個藥尚無法在中國使用，本次指南並沒有做過多的闡述，只是指出這是一個非常重要的治療策略。
本次指南的更新其實是總結和再分析了近年來內分泌治療相關臨床試驗，體現了編寫組專家以及目前國內乳腺癌同道的廣泛共識，對臨床實踐有很強的指導意義。
腫瘤資訊：就如您談到的，內分泌治療的規範應用是當前大家越來越需要重視的問題。那麼對於早期的絕經前患者，您是如何看待OFS的臨床價值?應用時需要考慮哪些關鍵問題?
張劍教授：OFS對於絕經前患者主要有兩方面價值：第一個是卵巢保護的作用，第二個是增加療效的作用。卵巢保護作用存在一定爭議，如果只談激素受體陽性乳腺癌，確實有部分臨床證據支援OFS對卵巢有一定保護作用，但此類臨床研究的主要終點往往並不令人滿意。對激素受體陰性的患者進行的POEMS研究結果顯示，使用OFS對於月經複潮或者受孕增加有一定的幫助，這一結果值得後續進一步的探討。另外聯合使用OFS可能會降低疾病復發風險，其最重要的證據來源於兩項研究（ABCSG12研究、TEXT&SOFT研究）。SOFT研究結果顯示，添加OFS治療可能明顯降低某些人群乳腺癌復發風險，譬如：年齡＜35歲、陽性淋巴結≥4個、先期經過化療等，這些其實都是選擇OFS的關鍵因素，也成為各指南或共識中的重要推薦。
腫瘤資訊：對於適用的患者，保障長期持續的 OFS 聯合 TAM 或 AI 治療是帶來遠期獲益的基本要求。那麼對於採用OFS + TAM方案的患者 而言，其長期應用的安全性管理與單藥 TAM 會有何不同？OFS 的聯合應用是否可以減輕 TAM 引起的子宮內膜增厚?
張劍教授：TEXT&SOFT臨床研究資料顯示，OFS聯合三苯氧胺或者AI的治療基本上5年時間，它為一些高危人群帶來的遠期獲益非常明顯。但是安全性問題還是受到廣大關注。在三苯氧胺的基礎上加上OFS，會增加一些早期更年期症狀相關的不良反應，比如潮熱等。可以嘗試在使用OFS降低高危復發風險的患者中進行嚴密監測，適當使用一些對症藥物處理；如果出現不能耐受的情況，可以適當撤減OFS（保留TAM）以改善症狀。
使用OFS可以一定程度上降低三苯氧胺本身相關的副反應，包括子宮內膜增厚等。但仍需要積累相關的循證證據來證實子宮內膜增厚發生率的降低是否可以明確降低子宮內膜癌的發生風險。
總體而言，高危復發的患者推薦使用OFS治療，在不能耐受毒副反應的情況下，臨床醫生可以進行適當的處理，包括對症處理或OFS撤減。
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比如0020、0021臨床試驗中，納入的患者多是經歷過三苯氧胺治療後出現疾病復發和進展，此時使用250mg氟維司群和AI的療效相當。後續的China CONFIRM臨床研究也證實，對抗雌治療或者AI治療失敗的患者，500mg的氟維司群要比250mg的氟維司群療效更優。所以在本次指南的更新中提出，在現行的解救內分泌治療可選策略中，更優選的是氟維司群500mg。另外，這個指南也與時俱進，談及了新興藥物CDK4/6抑制劑。Palbociclib和Ribociclib相繼獲得美國FDA批准的一線治療適應症。而二線治療適應症方面，Abemaciclib，也在這個月得到了適應症批准。但是因為這三個藥尚無法在中國使用，本次指南並沒有做過多的闡述，只是指出這是一個非常重要的治療策略。
本次指南的更新其實是總結和再分析了近年來內分泌治療相關臨床試驗，體現了編寫組專家以及目前國內乳腺癌同道的廣泛共識，對臨床實踐有很強的指導意義。
腫瘤資訊：就如您談到的，內分泌治療的規範應用是當前大家越來越需要重視的問題。那麼對於早期的絕經前患者，您是如何看待OFS的臨床價值?應用時需要考慮哪些關鍵問題?
張劍教授：OFS對於絕經前患者主要有兩方面價值：第一個是卵巢保護的作用，第二個是增加療效的作用。卵巢保護作用存在一定爭議，如果只談激素受體陽性乳腺癌，確實有部分臨床證據支援OFS對卵巢有一定保護作用，但此類臨床研究的主要終點往往並不令人滿意。對激素受體陰性的患者進行的POEMS研究結果顯示，使用OFS對於月經複潮或者受孕增加有一定的幫助，這一結果值得後續進一步的探討。另外聯合使用OFS可能會降低疾病復發風險，其最重要的證據來源於兩項研究（ABCSG12研究、TEXT&SOFT研究）。SOFT研究結果顯示，添加OFS治療可能明顯降低某些人群乳腺癌復發風險，譬如：年齡＜35歲、陽性淋巴結≥4個、先期經過化療等，這些其實都是選擇OFS的關鍵因素，也成為各指南或共識中的重要推薦。
腫瘤資訊：對於適用的患者，保障長期持續的 OFS 聯合 TAM 或 AI 治療是帶來遠期獲益的基本要求。那麼對於採用OFS + TAM方案的患者 而言，其長期應用的安全性管理與單藥 TAM 會有何不同？OFS 的聯合應用是否可以減輕 TAM 引起的子宮內膜增厚?
張劍教授：TEXT&SOFT臨床研究資料顯示，OFS聯合三苯氧胺或者AI的治療基本上5年時間，它為一些高危人群帶來的遠期獲益非常明顯。但是安全性問題還是受到廣大關注。在三苯氧胺的基礎上加上OFS，會增加一些早期更年期症狀相關的不良反應，比如潮熱等。可以嘗試在使用OFS降低高危復發風險的患者中進行嚴密監測，適當使用一些對症藥物處理；如果出現不能耐受的情況，可以適當撤減OFS（保留TAM）以改善症狀。
使用OFS可以一定程度上降低三苯氧胺本身相關的副反應，包括子宮內膜增厚等。但仍需要積累相關的循證證據來證實子宮內膜增厚發生率的降低是否可以明確降低子宮內膜癌的發生風險。
總體而言，高危復發的患者推薦使用OFS治療，在不能耐受毒副反應的情況下，臨床醫生可以進行適當的處理，包括對症處理或OFS撤減。
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