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從“死亡之吻”到藥學應用—— 中國蛇毒研究進行時

自古以來, 毒蛇就是一種讓人望而生畏的動物。 毒蛇之所以讓人懼怕, 就是因為它的口腔內長有毒牙, 並能夠注射可置人於死地的蛇毒。 毒蛇的“死亡之吻”令人恐懼, 然而蛇毒裡面的許多成分又有著很高的醫學價值, 因此它又是科學家們研究的領域之一。

五步蛇的藥用價值

根據世界衛生組織的估計, 全球每年大約有500萬人被蛇咬傷, 多達250萬人因毒蛇咬傷中毒。 每年至少有10萬人因蛇咬傷致死, 而因毒蛇咬傷造成的截肢和其他永久性殘疾的人則有30多萬。

生肖蛇年郵票(網路圖)

在眾多的毒蛇當中, 五步蛇可是一個耳熟能詳的名字。 五步蛇為國家二級瀕危保護動物, 又名尖吻蝮蛇、蘄蛇、百花蛇、棋盤蛇、放絲蛇、吊燈撲、百步蛇、懶蛇等。 有學者發現, 由“五步蛇”咬擊所致的危險事件(包括死亡事件), 在我國並不鮮見。 也許五步蛇還算不上毒蛇家族中的“毒王”,

但它卻足以令人毛骨悚然。

有報告稱, “五步蛇”的毒素是以蛋白質構成的溶血毒素。 人畜被“五步蛇”咬傷後, 往往會出現傷口疼痛及出血的現象, 繼而會出現腫大、起泡、壞疽以及潰瘍, 隨後更會感到暈眩及心跳加速, 甚至死亡。

我國古代醫學家——李時珍(網路圖)

五步蛇作為我國傳統的名貴中藥, 曾是封建王朝皇上指定進貢的珍品。 一代醫藥大家李時珍, 曾多次到蘄州龍峰山實地觀察五步蛇, 據此專門寫了一本《白花蛇傳》。

柳宗元在《捕蛇者說》中有五步蛇的記載(網路圖)

關於五步蛇的藥用價值,

唐代的柳宗元在《捕蛇者說》中說得很清楚。 藥理研究證明, 蛇毒中含有促凝、抗癌、鎮痛等方面的藥理功能成分, 能阻止和治療中風、腦血栓的形成, 還能治療閉塞性脈經管炎、冠心病、多發性大動脈炎、肢端動脈痙攣、視網膜動脈、靜脈阻塞等病症。

五步蛇的藥用價值盛傳已久。 有專家認為, 五步蛇蛇毒具有祛風除濕、抗凝抗栓、降低血液粘度、擴張血管、改善微循環、降低血脂等作用。 我國有關專家已開展了五步蛇應用於風濕疾病治療的研究。

比黃金還要珍貴的蛇毒

目前, 世界上大約有3000多種蛇類, 其中毒蛇就有650種。 我國的蛇類大約有173種, 其中毒蛇有50種。 蛇毒中的活性成分是一種寶貴的藥物來源, 並具有良好的臨床使用前景。

造福人類的蛇毒(網路圖)

不同的毒蛇都通過分泌毒液來攻擊對方, 但分泌的毒液成分各有特色, 因此具有不同的危害方式。 有報告稱, 不同的蛇種、亞種, 甚至同一種蛇在不同季節所分泌的毒液, 其毒性成分仍存在一定的差異。 蛇毒是由許多種蛋白質、多肽、酶類以及其他小分子物質組成的混合物。

已上市的毒素來源藥物(圖片來源見浮水印)

自20世紀30年代以來,蛇毒在醫藥領域的應用愈來愈引起人們的關注。蛇毒研究是生物科學中極有開發前途的一個分支。目前常用的蛇毒製劑可分為四類:抗凝血製劑、溶解纖維蛋白製劑、促凝血製劑及鎮痛製劑。

自從人們從南美響尾蛇恐怖亞種蛇毒中成功分離出第一個結晶蛋白以來,標誌著人類對蛇毒的研究已進入到了分子水準。我國對蛇毒研究已由蛇毒血清的試製,逐步深入到有關蛇毒的生化及其綜合利用方面。

由中國科學院昆明動物研究所熊郁良、王婉瑜等人主持發明的“蛇毒替代戒毒及蛇毒抗老年癡呆藥物及製備方法”,於 2001年獲得第七屆中國專利獎優秀獎。

中國科學院昆明動物研究所張雲等人開展的“蛇毒蛋白酶結構與功能及其對血液凝固系統的作用”,獲雲南省2002年科學技術獎(自然科學類)一等獎。 20世紀90年代初,中國科大從皖南尖吻蝮蛇毒液中發現了蛇毒抗血小板溶栓素。

天然提取與基因重組工藝對比(網路圖)

2015年7月,中國科學技術大學教授肖衛華研究組利用酵母表達系統成功開發了一種治療血栓的蛇毒蛋白藥物高效重組製備方法。這種蛇毒抗血小板溶栓素,作為一種新型的靶向藥物,具有高效抗血小板粘附、聚集的活性。

眾裡尋“它”千百度

從20世紀90年代開始,中國科學院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機理重點實驗室的科學家,就對動物的抗菌肽產生了興趣。不僅從眼鏡王蛇毒液中成功提取出了一種抗菌肽,而且還發現臨床耐藥菌對其耐藥性的能力非常低。這一發現有望對研發新型抗生素帶來積極的影響。

目前我國首個“天然活性多肽”工程實驗室(網路圖)

那麼,什麼是抗菌肽呢?原來,抗菌肽就是一種參與固有免疫的小分子多肽,具有廣譜抗菌活性,構成宿主防禦細菌、真菌等入侵的重要分子屏障。隨著人們對於抗生素的過分依賴,對於臨床上的微生物感染(特別是細菌感染),許多常用抗生素的殺菌效果已經大打了折扣。

就在世界各國科學家致力於抗菌肽研製的過程中,抗菌肽容易失活問題一直是阻礙其在臨床醫學上應用的關鍵難題。一直以來,人們都未能從眼鏡王蛇體內找到抗菌肽的存在。中國科學院昆明動物研究所的科學家們從眼鏡王蛇毒液中找到了爬行類動物的抗菌肽。

抗菌肽和抗生素具有不同的殺菌機制(網路圖)

並且,眼鏡王蛇的抗菌肽具有驚人的穩定性和廣闊的抑菌譜。在分子結構上,眼鏡王蛇的抗菌肽的線性肽要比之前發現的大多數抗菌肽的二硫鍵結構簡單得多,因此更容易利用人工合成的方法進行規模化生產。正是由於眼鏡王蛇的抗菌肽具有上述的這些特性,該研究獲得了國家重大新藥創制專項以及國家973計畫專案的資助。

處於臨床試驗階段的毒素來源藥物(圖片來源見浮水印)

2011年7月,課題組在李文輝等人的帶領下研發的蛇毒抗臨床耐藥菌抗菌肽及衍生物已獲國家專利授權,這也是半個世紀以來除傳統抗生素外的首例新類型抗生素。

保護蛇類的棲息地

包括毒蛇在內的蛇類,在維護自然生態平衡,促進農林牧增產中發揮著不可替代的作用。但蛇類又是一個生態相對脆弱的種群,一是本身的繁殖能力不強,二是生態環境容易遭到破壞,其中來自人類的捕殺是一個更大的威脅。 儘管我國蛇類資源相對較為豐富,但由於各種目的的捕捉,使得蛇類資源面臨巨大的壓力。現在,全國已有許多種蛇類被列入《中國瀕危動物紅皮書》,有少數蛇種已處於瀕危甚至極度瀕危狀態。 中科院昆明動物研究所饒定齊,一直致力於兩栖爬行類動物棲息地的保護工作。他先後發現了十多種兩栖爬行類動物新物種,僅在雅魯藏布江科考中就發現了四種我國的新記錄種,其中有三種為蛇。他認為,每一個新的物種都是一種潛在的資源,像毒蛇的毒素、蟾蜍的蟾酥等可以用來製藥。

提高公眾保護蛇類資源意識,依法保護瀕危的蛇類資源,無疑是拯救野生蛇類資源的重要措施。

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參考文獻:

【1】北京日報.《酵母“釀”出藥用蛇毒蛋白》,中國科學院,2015-07-15 。

【2】品途網.《從敵人到朋友,動物毒素類上市及在研藥物盤點》,鳳凰網科技,2017-09-14。

【3】昆明動物研究所.《昆明動物所科技成果獲雲南省科學技術獎一等獎》,中國科學院,2003-05-01。

【4】昆明動物研究所.《雲南省天然活性多肽工程實驗室獲批》,中國科學院,2014-09-17。

【5】中新社.《中國科學家研發出新型抗生素》,中國科學院, 2011-07-11。

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已上市的毒素來源藥物(圖片來源見浮水印)

自20世紀30年代以來,蛇毒在醫藥領域的應用愈來愈引起人們的關注。蛇毒研究是生物科學中極有開發前途的一個分支。目前常用的蛇毒製劑可分為四類:抗凝血製劑、溶解纖維蛋白製劑、促凝血製劑及鎮痛製劑。

自從人們從南美響尾蛇恐怖亞種蛇毒中成功分離出第一個結晶蛋白以來,標誌著人類對蛇毒的研究已進入到了分子水準。我國對蛇毒研究已由蛇毒血清的試製,逐步深入到有關蛇毒的生化及其綜合利用方面。

由中國科學院昆明動物研究所熊郁良、王婉瑜等人主持發明的“蛇毒替代戒毒及蛇毒抗老年癡呆藥物及製備方法”,於 2001年獲得第七屆中國專利獎優秀獎。

中國科學院昆明動物研究所張雲等人開展的“蛇毒蛋白酶結構與功能及其對血液凝固系統的作用”,獲雲南省2002年科學技術獎(自然科學類)一等獎。 20世紀90年代初,中國科大從皖南尖吻蝮蛇毒液中發現了蛇毒抗血小板溶栓素。

天然提取與基因重組工藝對比(網路圖)

2015年7月,中國科學技術大學教授肖衛華研究組利用酵母表達系統成功開發了一種治療血栓的蛇毒蛋白藥物高效重組製備方法。這種蛇毒抗血小板溶栓素,作為一種新型的靶向藥物,具有高效抗血小板粘附、聚集的活性。

眾裡尋“它”千百度

從20世紀90年代開始,中國科學院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機理重點實驗室的科學家,就對動物的抗菌肽產生了興趣。不僅從眼鏡王蛇毒液中成功提取出了一種抗菌肽,而且還發現臨床耐藥菌對其耐藥性的能力非常低。這一發現有望對研發新型抗生素帶來積極的影響。

目前我國首個“天然活性多肽”工程實驗室(網路圖)

那麼,什麼是抗菌肽呢?原來,抗菌肽就是一種參與固有免疫的小分子多肽,具有廣譜抗菌活性,構成宿主防禦細菌、真菌等入侵的重要分子屏障。隨著人們對於抗生素的過分依賴,對於臨床上的微生物感染(特別是細菌感染),許多常用抗生素的殺菌效果已經大打了折扣。

就在世界各國科學家致力於抗菌肽研製的過程中,抗菌肽容易失活問題一直是阻礙其在臨床醫學上應用的關鍵難題。一直以來,人們都未能從眼鏡王蛇體內找到抗菌肽的存在。中國科學院昆明動物研究所的科學家們從眼鏡王蛇毒液中找到了爬行類動物的抗菌肽。

抗菌肽和抗生素具有不同的殺菌機制(網路圖)

並且,眼鏡王蛇的抗菌肽具有驚人的穩定性和廣闊的抑菌譜。在分子結構上,眼鏡王蛇的抗菌肽的線性肽要比之前發現的大多數抗菌肽的二硫鍵結構簡單得多,因此更容易利用人工合成的方法進行規模化生產。正是由於眼鏡王蛇的抗菌肽具有上述的這些特性,該研究獲得了國家重大新藥創制專項以及國家973計畫專案的資助。

處於臨床試驗階段的毒素來源藥物(圖片來源見浮水印)

2011年7月,課題組在李文輝等人的帶領下研發的蛇毒抗臨床耐藥菌抗菌肽及衍生物已獲國家專利授權,這也是半個世紀以來除傳統抗生素外的首例新類型抗生素。

保護蛇類的棲息地

包括毒蛇在內的蛇類,在維護自然生態平衡,促進農林牧增產中發揮著不可替代的作用。但蛇類又是一個生態相對脆弱的種群,一是本身的繁殖能力不強,二是生態環境容易遭到破壞,其中來自人類的捕殺是一個更大的威脅。 儘管我國蛇類資源相對較為豐富,但由於各種目的的捕捉,使得蛇類資源面臨巨大的壓力。現在,全國已有許多種蛇類被列入《中國瀕危動物紅皮書》,有少數蛇種已處於瀕危甚至極度瀕危狀態。 中科院昆明動物研究所饒定齊,一直致力於兩栖爬行類動物棲息地的保護工作。他先後發現了十多種兩栖爬行類動物新物種,僅在雅魯藏布江科考中就發現了四種我國的新記錄種,其中有三種為蛇。他認為,每一個新的物種都是一種潛在的資源,像毒蛇的毒素、蟾蜍的蟾酥等可以用來製藥。

提高公眾保護蛇類資源意識,依法保護瀕危的蛇類資源,無疑是拯救野生蛇類資源的重要措施。

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參考文獻:

【1】北京日報.《酵母“釀”出藥用蛇毒蛋白》,中國科學院,2015-07-15 。

【2】品途網.《從敵人到朋友,動物毒素類上市及在研藥物盤點》,鳳凰網科技,2017-09-14。

【3】昆明動物研究所.《昆明動物所科技成果獲雲南省科學技術獎一等獎》,中國科學院,2003-05-01。

【4】昆明動物研究所.《雲南省天然活性多肽工程實驗室獲批》,中國科學院,2014-09-17。

【5】中新社.《中國科學家研發出新型抗生素》,中國科學院, 2011-07-11。

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