我國阿司匹林用於心血管疾病一級預防的挑戰和困惑
作者：孫藝紅 胡大一
阿司匹林是最古老的抗血小板藥物。 早在西元前4世紀， Hippocrates描述柳樹皮和葉能緩解頭痛、解熱。 1828年， 德國藥理學教授Johann Buchner提取了水楊苷(salicin)。 1899年， 德國化學家Felix Hoffmann分離出了乙醯水楊酸， 但當時主要作為解熱鎮痛藥。 1971年， 生物化學家Bergström等發現了阿司匹林的抗血小板作用機制。
阿司匹林作為經典的抗血小板藥物， 在心血管疾病防治中發揮著舉足輕重的作用；但與所有抗栓藥物一樣， 阿司匹林預防血栓同時也伴隨著不良反應， 尤其是出血風險增加。
阿司匹林是動脈粥樣硬化性心血管疾病抗栓治療的基石， 其在二級預防的研究證據十分充分。 然而， 在心血管疾病一級預防中的使用尚存在爭議。 我國目前尚缺少前瞻性大規模臨床研究評估阿司匹林在一級預防的療效和安全性。
亞洲人群規模最大的研究是2014年公佈的日本阿司匹林一級預防專案(Japanese Primary Prevention Project, JPPP), 該研究旨在評價在具有多個動脈粥樣硬化危險因素的老年患者， 阿司匹林是否會降低心血管事件。 該研究共納入14 464例年齡在60～85歲， 伴有高血壓、血脂異常或糖尿病但未診斷動脈粥樣硬化性疾病的患者， 隨機分為阿司匹林100 mg/d組和未治療組。
主要終點為心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死， 結果顯示兩組5年累積主要終點事件發生率差異無統計學意義(2.77% 比2.96%， P＝0.54)。 但是， 其中非致死性心肌梗死風險顯著下降47%， 短暫性腦缺血發作風險顯著下降43%。
阿司匹林組需要輸血或住院的顱外出血發生率增加， 尤其是胃腸道出血顯著增加(分別為103例和31例)， 但致命性顱內出血風險並未增加。 需注意， 該研究並非盲法、安慰劑對照研究， 可能帶來偏倚。
JPPP研究的結果為阿司匹林在心血管疾病一級預防帶來了更多的挑戰。 以往多個隨機臨床研究證實了阿司匹林在高危人群中的獲益， 其劑量範圍多在50～100 mg/d。 血栓預防試驗(Thrombosis Prevention Trial， TPT)納入5 499例缺血性心臟病高危患者， 阿司匹林治療組(75 mg/d)缺血性心臟事件發生率降低20%(P＝0.04)。
高血壓最佳治療研究(Hypertension Optimal Treatment， HOT)納入了18 790例高血壓患者， 在降壓治療的基礎上， 患者隨機接受低劑量阿司匹林(75 mg/d)或安慰劑治療。 結果顯示， 阿司匹林組患者主要心血管事件減少15%(P＝0.03)， 心肌梗死減少36%(P＝0.002)。
一級預防試驗(Primary Prevention Project, PPP)納入4 495例至少具有一項危險因素患者， 結果阿司匹林治療組(100 mg/d)心血管死亡減少44%(P＝0.049)， 總心血管事件減少23%(P＝0.014)。 該研究因TPT和HOT研究結果而提前終止， 其中期分析結果一致。
薈萃分析納入9項阿司匹林一級預防隨機對照試驗， 包括抗栓協作組(ATT)薈萃分析所入選的6項研究， 以及日本糖尿病患者動脈粥樣硬化一級預防試驗(The Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes， JPAD)、糖尿病動脈疾病進展預防研究(Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study， POPADAD)、阿司匹林用於無症狀性動脈粥樣硬化試驗(Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Study， AAA)3項研究。
結果顯示阿司匹林顯著降低心血管事件發生風險，
而JPPP研究未達到預設的終點， 主要原因可能是研究物件實際心血管風險低， 10年心血管病事件總體發生率僅為6%， 即年心血管病事件的風險<1%， 還可能與研究物件的心血管危險因素控制率較高有關， 如血脂異常治療率約為60%(他汀類使用率為51%)， 糖尿病治療率約為70%， 降壓治療率更高， 僅6.7%的患者未使用降壓藥物， 血壓、血脂異常及糖尿病的控制率分別達到38%、59%及40%。 因此， JPPP研究實際上入選的是心血管事件低危人群。
因此， 我國人群阿司匹林使用面臨的首要問題是如何正確評估一級預防人群的心血管病事件風險， 找到高危人群。 國際研究和指南推薦的人群危險評分如美國Framingham危險評估模型可能高估我國人群的心血管風險。
Wu等對中美合作心血管病流行病學佇列研究的人群進行分析， 發現按照Framingham模型計算， 中國男性冠心病風險較實際約增加1倍， 女性則增加了約2.3倍。 而在Framingham模型的基礎上， 經簡化膽固醇指標(僅採集總膽固醇)， 增加BMI， 並刪除了舒張壓因素後得出的針對35～59歲中國人群的預測模型對國人的實際缺血性心血管病風險預測效果更佳。 但是， 該模型適用於未經過治療的人群， 對於血壓、血脂和血糖等控制後的人群， 目前尚缺乏較好的預測模型。
此外， JPPP研究還發現在老年人群中阿司匹林100 mg/d組的胃腸道出血風險明顯升高， 提示臨床實踐中一要注重出血風險的評估和防範， 二要基於不同人群採用個體化治療。歐洲血栓工作組2014年建議對於心血管事件風險為中危到高危的患者給予阿司匹林進行一級預防，但必須充分評估出血的風險，尤其是胃腸道出血風險。
建議心血管事件高危(年事件率大於2%)的人群使用阿司匹林作為一級預防，而中危患者(年事件率為1%～2%)可以考慮，低危患者不建議使用。該建議更加強調如伴有明確胃腸道出血風險增加的患者，不建議阿司匹林進行一級預防。
阿司匹林在一級預防使用的主要顧慮為出血不良反應，胃腸道出血最常見。HOT研究中，與安慰劑相比，阿司匹林組非致命性大出血發生率較高(阿司匹林組129例，非阿司匹林組70例，P<0.001)，小出血發生率也較安慰劑組高1.8倍，但兩組間致命性出血(包括顱內出血)發生率相似(總出血例數阿司匹林組7例，非阿司匹林組8例)。女性健康研究結果顯示，與安慰劑相比，阿司匹林組消化道出血風險增加22%，但出血性卒中風險未增加(P＝0.31)。而以老年人為研究物件的JPPP研究中，消化道出血風險明顯增加。
因此，對於長期使用阿司匹林的患者尤其是消化道損傷高危人群，應充分評估並採取預防性措施以最大程度地減少消化道出血。首先，應積極識別消化道損傷高危人群，如年齡>65歲老年人、有消化道出血、潰瘍病史、有消化不良或有胃食管反流症狀、雙聯抗血小板治療、聯合華法林等抗凝藥物、用非甾體消炎藥(NSAIDs)或糖皮質激素的患者均屬於消化道損傷高危人群。另外幽門螺桿菌(Hp)感染、吸煙、飲酒等也是消化道出血的高危因素。高危人群需積極進行Hp檢測和根除，並預防性給予抑酸治療。
（下文請見後續文章）
參考文獻【略】
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二要基於不同人群採用個體化治療。歐洲血栓工作組2014年建議對於心血管事件風險為中危到高危的患者給予阿司匹林進行一級預防，但必須充分評估出血的風險，尤其是胃腸道出血風險。建議心血管事件高危(年事件率大於2%)的人群使用阿司匹林作為一級預防，而中危患者(年事件率為1%～2%)可以考慮，低危患者不建議使用。該建議更加強調如伴有明確胃腸道出血風險增加的患者，不建議阿司匹林進行一級預防。
阿司匹林在一級預防使用的主要顧慮為出血不良反應，胃腸道出血最常見。HOT研究中，與安慰劑相比，阿司匹林組非致命性大出血發生率較高(阿司匹林組129例，非阿司匹林組70例，P<0.001)，小出血發生率也較安慰劑組高1.8倍，但兩組間致命性出血(包括顱內出血)發生率相似(總出血例數阿司匹林組7例，非阿司匹林組8例)。女性健康研究結果顯示，與安慰劑相比，阿司匹林組消化道出血風險增加22%，但出血性卒中風險未增加(P＝0.31)。而以老年人為研究物件的JPPP研究中，消化道出血風險明顯增加。
因此，對於長期使用阿司匹林的患者尤其是消化道損傷高危人群，應充分評估並採取預防性措施以最大程度地減少消化道出血。首先，應積極識別消化道損傷高危人群，如年齡>65歲老年人、有消化道出血、潰瘍病史、有消化不良或有胃食管反流症狀、雙聯抗血小板治療、聯合華法林等抗凝藥物、用非甾體消炎藥(NSAIDs)或糖皮質激素的患者均屬於消化道損傷高危人群。另外幽門螺桿菌(Hp)感染、吸煙、飲酒等也是消化道出血的高危因素。高危人群需積極進行Hp檢測和根除，並預防性給予抑酸治療。
（下文請見後續文章）
參考文獻【略】
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