作者：蘭凱
瘧疾施虐人間已經有千百年的歷史了。 直到今天， 估計全世界每年還有三到五億人口感染瘧疾， 其中超過百分之九十是在撒哈拉以南非洲地區， 並且奪去一百五十萬到兩百七十萬的性命， 其中大多數是兒童。
瘧疾是由一種叫瘧原蟲的寄生蟲造成的流行病， 通過被感染的雌性虐蚊的叮咬傳播。 瘧原蟲進入人體後， 在肝臟和血液的紅細胞中繁殖。 由於瘧原蟲具有很明顯的生理節奏， 每隔一定的時間所有寄生在紅血球中的寄生蟲就會一同離開， 尋找新的宿主細胞， 於是造成患者週期性的高燒。
金雞納樹皮是人類發現的第一種有效治療瘧疾的藥物。 金雞納樹廣泛分佈在南美洲從委內瑞拉到玻利維亞的安第斯山脈以東地區， 生活在那裡的印第安人很早就發現了金雞納樹皮可以治療瘧疾。 西方人大約在1640年左右在秘魯學到了金雞納樹的這種抗瘧功能。 到了1681年， 金雞納樹皮在歐洲就被廣泛接受作為治療瘧疾的藥物了。
金雞納樹
金雞納的樹皮和根皮含有30多種生物鹼， 其中以奎寧最多， 正是奎寧具有抗瘧疾的藥效。 這之後的幾百年間它一直是治療瘧疾的唯一的藥物， 到二十世紀的四十年代其他的藥物被發現。 即使那以後奎寧還被用來在有些特殊時候治療瘧疾。
奎寧是喹啉類衍生物， 能與瘧原蟲的DNA結合， 形成複合物， 抑制DNA的複製和RNA的轉錄， 從而抑制瘧原蟲的蛋白合成。 另外， 奎寧還能降低瘧原蟲氧耗量， 抑制瘧原蟲內的磷酸化酶而干擾其糖代謝。 在血液中， 一定濃度的奎寧可導致被寄生紅細胞早熟破裂， 從而阻止裂殖體成熟。
西方人對這種藥物的發現導致了對金雞納樹皮需求的提高， 這種需求在西班牙人建立起了對金雞納樹的生產壟斷後逐漸達到頂峰， 過量的開發也導致了野生金雞納樹林的逐漸減少。
十八世紀中葉， 歐洲的化學家們開始對藥用植物發興趣。 他們相信金雞納樹皮裡含有一種化學物質具有真正的療效。 直到1820年， 這種神奇的化合物才被兩名法國藥學家培爾艾迪（Pierre-Joseph Pelletier）和卡芳杜(Joseph-Bienaime Caventou)分離出來， 他們把這種生物鹼命名為奎寧（Quinine）。 “奎寧”這個詞在秘魯文字中是樹皮的意思。 這種化合物被其他的藥學家通過實驗證明確實就是金雞納樹皮裡的抗瘧疾活性成分。 培爾艾迪和卡芳杜很快就在巴黎開了一家工廠提取奎寧。 從此純化的奎寧就取代了樹皮被用來治療瘧疾。
培爾艾迪和卡芳杜發現奎寧
在十九世紀， 法國， 英國， 荷蘭等國都有殖民地在瘧疾盛行的地區， 這就使得對奎寧的需求不斷提高。 西方人多次嘗試在南美洲以外的地區種植金雞納樹，
奎寧的分子結構
人工合成奎寧到1944年才取得了重大突破。為了解決第二次世界大戰造成的奎寧短缺，哈佛大學的化學家伍德華德(Robert B. Woodward)和德林(William von E. Doering)成功地合成了奎寧毒(D-quinotoxin)。一種被認為可以轉化成奎寧的中間體。德國化學家拉貝(Paul Rabe)報導過一種方法可以實現這種轉化。然而伍德華德和德林沒有報導過他們從奎寧毒制得過最後的奎寧。後來人們發現拉貝的方法記錄得非常粗略，無法重複。因此伍德華德和德林所聲稱的第一個人工奎寧的合成後來一直被認為只是聲稱。即使哈佛大學的這個方法能夠人工合成奎寧，它的商業化也是不可能的，這條路線產率極低，而且沒有解決立體選擇性的問題。即便如此，因為這個合成的精巧設計，伍德華德的這個合成被有機化學界認為是一個有機合成史上的里程碑式的成就。
在以後的幾十年裡，許多的新的合成抗瘧疾藥物如氯化奎寧，伯氨喹啉，青蒿素等被開發出來。但是有機化學家們仍然沒有忘記在實驗室裡合成出天然奎寧的這一學術挑戰。
直到1970年，奎寧的全合成才被在新澤西的霍夫曼-羅斯（Hoffman-La Roche）製藥公司的化學家烏斯可哥維奇（Milan R. Uskokovic）實現，這被認為是第一個真正意義的奎寧合成。但是這一條合成路線的仍然沒有實現對立體化學的控制。完全立體選擇的奎寧全合成直到2001年才由哥倫比亞大學的斯托克教授（Gilbert Stork）小組完成。這之後又有幾個選擇性更好的合成路線被不同的小組報導。
當關於伍德華德的第一個奎寧的全合成的公案就要被大家一致否定的時候，今年初，科羅拉多州立大學的威廉姆斯(Robert M. Williams)小組成功地重複出來了當年拉貝的從奎寧毒到奎寧的三步合成。據報導這個合成的關鍵是使用了不純的鋁試劑。於是首先人工合成奎寧的榮譽在六十多年後終於又回到了有機合成天才伍德華德的頭上。
關於有機化學界這些合成的努力背後的動力，斯托克教授的話給了最好的解釋， 他說：“這些奎寧的全合成的價值其實和奎寧本身一點都關係沒有。這就像數學家們努力解決數學裡的猜想一樣：她推進了一個學科的發展。”
P.S. 感謝SCAN網友提供最新的資料。
奎寧的分子結構
人工合成奎寧到1944年才取得了重大突破。為了解決第二次世界大戰造成的奎寧短缺，哈佛大學的化學家伍德華德(Robert B. Woodward)和德林(William von E. Doering)成功地合成了奎寧毒(D-quinotoxin)。一種被認為可以轉化成奎寧的中間體。德國化學家拉貝(Paul Rabe)報導過一種方法可以實現這種轉化。然而伍德華德和德林沒有報導過他們從奎寧毒制得過最後的奎寧。後來人們發現拉貝的方法記錄得非常粗略，無法重複。因此伍德華德和德林所聲稱的第一個人工奎寧的合成後來一直被認為只是聲稱。即使哈佛大學的這個方法能夠人工合成奎寧，它的商業化也是不可能的，這條路線產率極低，而且沒有解決立體選擇性的問題。即便如此，因為這個合成的精巧設計，伍德華德的這個合成被有機化學界認為是一個有機合成史上的里程碑式的成就。
在以後的幾十年裡，許多的新的合成抗瘧疾藥物如氯化奎寧，伯氨喹啉，青蒿素等被開發出來。但是有機化學家們仍然沒有忘記在實驗室裡合成出天然奎寧的這一學術挑戰。
直到1970年，奎寧的全合成才被在新澤西的霍夫曼-羅斯（Hoffman-La Roche）製藥公司的化學家烏斯可哥維奇（Milan R. Uskokovic）實現，這被認為是第一個真正意義的奎寧合成。但是這一條合成路線的仍然沒有實現對立體化學的控制。完全立體選擇的奎寧全合成直到2001年才由哥倫比亞大學的斯托克教授（Gilbert Stork）小組完成。這之後又有幾個選擇性更好的合成路線被不同的小組報導。
當關於伍德華德的第一個奎寧的全合成的公案就要被大家一致否定的時候，今年初，科羅拉多州立大學的威廉姆斯(Robert M. Williams)小組成功地重複出來了當年拉貝的從奎寧毒到奎寧的三步合成。據報導這個合成的關鍵是使用了不純的鋁試劑。於是首先人工合成奎寧的榮譽在六十多年後終於又回到了有機合成天才伍德華德的頭上。
關於有機化學界這些合成的努力背後的動力，斯托克教授的話給了最好的解釋， 他說：“這些奎寧的全合成的價值其實和奎寧本身一點都關係沒有。這就像數學家們努力解決數學裡的猜想一樣：她推進了一個學科的發展。”
P.S. 感謝SCAN網友提供最新的資料。