近日， 全球頂級期刊《自然》雜誌上發表了一項超級重磅的研究：（內容詳見https://www.nature.com/articles/nature25016）
來自丹麥、美國、捷克三個國家的研究人員合作， 通過對丹麥24萬例癌症患者的醫療資料進行分析發現， 長期持續服用雙硫侖的癌症患者， 相比于沒有使用雙硫侖的患者， 死亡率降低了34%。 他們還首次確定了雙硫侖抑制癌症的具體機制， 並在多種癌症模型中證明了其抗癌活性。 更震驚的是， 這種廣譜抗癌藥對腫瘤組織還存在“天然靶向性”。
雙硫侖到底是什麼？一種普通廉價的戒酒藥。怎麼發現的？說來話長， 這個卻是實實在在的《科學》雜誌報導的一個案例（內容詳見http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment）。
上個世紀70年代， 一名腫瘤醫生報告了一位“奇怪”的病例。 一位38歲的乳腺癌伴隨骨轉移患者， 在確診後， 由於極度悲傷過度變成了重度酗酒者。 醫生為了讓她好好地度過餘下時光， 停止了所有治療， 選擇給她開了戒酒藥。 然而， 讓醫生倍感意外的是， 這位患者在家該吃吃該喝喝， 一直活了近10年， 最後還是因為醉酒摔死的。 不僅如此， 更讓醫生感到意外的是屍檢還發現轉移到她骨骼中的腫瘤組織也沒了。 難道真的是喝酒把這位患者的癌症給喝沒了？亦或是這種戒酒藥， 雙硫侖意外地發揮了重要作用？
上述病例報告引起了科學工作者極大的興趣， 並進行了大量的臨床試驗。 1993年， 一項包含64名非轉移性高危乳腺癌患者的臨床二期試驗表明，
2015年一項包含42名IV期非小細胞肺癌患者的臨床二期試驗表明， 相比於單獨化療， 雙硫侖聯合化療可以使患者的生存期延長41%。 同時， 服用雙硫侖的晚期肺癌患者中， 有兩名患者在為期3年的隨訪結束後仍舊存活， 而安慰劑組則沒有一人活過兩年。
但是， 為什麼一直到現在都很少有醫生敢給患者開這種抗癌藥？這種藥沒有專利保護， 且這一藥物的抗癌機制此前也尚不明確， 大型藥廠因此不願做法定的三期臨床實驗。
後來， 為此突擊研究的一組資料令醫學工作者不知該說什麼好！研究人員選擇對丹麥2000-2013年間新診斷的24萬例癌症患者的健康資料以及服藥資料進行了系統的分析。
由於在臨床上已經使用了近百年， 雙硫侖的安全性是毋庸置疑的， 那麼這種古老的戒酒藥是如何發揮抗癌活性的呢？
說起來就有點專業了， 這涉及到細胞內的蛋白質平衡， 正常情況下， 細胞內的蛋白質合成並不是完美無瑕的， 一部分蛋白質在合成過程中可能會出現錯誤， 或者是其空間三維結構不正確。 而這些不正常的蛋白質的積累最終就會誘導細胞死亡。
這時候就需要細胞內的泛素蛋白酶系統， p97-NPL4通路出馬了。 這一通路主要負責細胞內蛋白質的“品質控制”， 一旦發現“殘次品”， 就會主動降解掉這些無用蛋白。 尤其是在癌細胞內， 由於細胞週期加快， 蛋白質的合成速度也非常快， 產生的“殘次品”也越多。 因此， 癌細胞的生長和存活更加依賴P97-NPL4通路來進行蛋白質的“品質控制”。 此前的研究也表明， p97通路的顯著啟動， 與多種癌症的生長轉移密切相關。
蛋白質需要正常的結構才能發揮功能， 圖為DNA解旋酶
來自丹麥的Jiri Bartek教授領導的研究小組發現， 雙硫侖在機體內的代謝產物會與銅離子結合形成有活性的抗癌複合物， 這種複合物可以與p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固結合，
在此次試驗中， Bartek教授也順便驗證了雙硫侖的抗癌活性， 發現雙硫侖的確可以顯著抑制乳腺癌以及黑色素瘤細胞在小鼠體內的生長， 大大延長了小鼠的生存期。
雙硫侖（紫紅色）顯著延長了黑色素瘤小鼠的壽命
那麼有人可能又會問了， 正常細胞內也需要p97的“品質控制”功能啊， 使用大劑量雙硫侖抗癌會不會引發嚴重副作用呢？
在小鼠試驗中， Bartek教授還發現， 雖然正常細胞的蛋白質“品質控制“也必須要p97蛋白的參與， 但是在給小鼠餵食雙硫侖和銅離子後， 雙硫侖的代謝產物對腫瘤組織具有“天然靶向性”。 表現為， 這種代謝產物主要集中在腫瘤組織。 相比于外周正常組織以及血液，腫瘤組織中的濃度要高出10倍。
這一發現，確定“百年老藥“雙硫侖抗癌活性的具體機制，也為雙硫侖的臨床應用奠定了基礎。
目前，研究人員正在籌畫進行三個臨床試驗，包括使用雙硫侖聯合治療轉移性乳腺癌、結腸癌以及膠質母細胞瘤。
Bartek教授表示：“這一藥物將有望拯救全球無數癌症患者的生命。”
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相比于外周正常組織以及血液，腫瘤組織中的濃度要高出10倍。這一發現，確定“百年老藥“雙硫侖抗癌活性的具體機制，也為雙硫侖的臨床應用奠定了基礎。
目前，研究人員正在籌畫進行三個臨床試驗，包括使用雙硫侖聯合治療轉移性乳腺癌、結腸癌以及膠質母細胞瘤。
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