試驗藥物簡介
tanezumab是一種實驗性人源化單克隆抗體藥物， 通過選擇性靶向結合並抑制神經生長因數（NGF）發揮作用。 在機體受傷、炎症或處於慢性疼痛狀態下時， 體內NGF水準會升高。 通過選擇性抑制NGF， tanezumab可能有助於維持來自肌肉、皮膚和器官產生的疼痛信號不進入脊髓和大腦。 tanezumab具有與阿片類藥物和其他鎮痛藥（包括非甾體類抗炎藥[NSAIDs]）不同的嶄新作用機制。 tanezumab也是獲得FDA快速通道地位的首個NGF抑制劑。
本試驗適應症是癌症疼痛。
試驗目的
在主要由骨轉移引起癌痛並正在接受基礎阿片類藥物治療的受試者中證明第8周時Tanezumab 20mg SC的鎮痛療效優於安慰劑SC優於安慰劑SC。
試驗設計
試驗分類：安全性和有效性
試驗分期：III期
設計類型：平行分組
隨機化：隨機化
盲法：雙盲
試驗範圍：國際多中心試驗
入組人數：總體176人， 中國60人
入選標準
1已在知情同意書上簽字並注明日期， 該知情同意書將證明受試者已被告知所有研究相關資訊。
2願意並且能夠遵從訪視安排、治療計畫、實驗室檢查及其他研究步驟。
3男性或女性， 年齡≥18周歲。
4篩選時體重≥40Kg。
5受試者患有癌症並確診發生骨轉移， 或患有多發性骨髓瘤。
6篩選時或在篩選訪視前120天內， 根據當地的醫療標準通過影像學證實骨轉移（例如通過骨掃描、磁共振成像[MRI]、電腦斷層成像[CT]掃描或正電子發射-電腦斷層成像[PET-CT]掃描）。
7預計受試者在整個研究過程中需每天使用阿片類藥物。
8受試者願意在整個研究期間不使用禁用藥物（包括NSAID）。
9篩選時指定骨轉移癌痛點的平均疼痛評分≥5。
10篩選時病人癌症疼痛整體評估必須為“一般”、“較差”或“很差”。
11篩選時美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分為0、1或2。
12篩選時骨髓功能符合以下要求（如果需要， 可重複檢查以確認）：a.中性粒細胞絕對值（ANC）≥1500/mm^3或≥1.5×10^9/L；b.血小板計數≥100000/mm^3或≥100×10^9/L；c.血紅蛋白≥9.0 g/dL。
13篩選時腎功能符合以下要求（如果需要， 可重複檢查以確認）：a.中心實驗室計算的腎小球濾過率估算值≥30 mL/min， 並且b.尿蛋白< 2+（中心實驗室執行的尿試紙檢查）。
14篩選時肝功能符合以下要求（如果需要， 可重複檢查以確認）：a.血清總膽紅素≤1.5×ULN；b.天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≤2.5×ULN（如果腫瘤累及肝臟， 則≤5.0×ULN）；c.鹼性磷酸酶≤5×ULN。
15如果受試者當前未接受抗凝藥物治療， 篩選時國際標準化比值（INR）或凝血酶原時間（PT）<1.5×ULN（如果需要， 可重複檢查以確認）。 當前正在接受抗凝藥物治療的受試者， INR必須在其臨床狀態適用的建議範圍內。
16有生育可能和懷孕風險的女性受試者必須同意在整個研究期間以及末次皮下注射分配的研究藥物後112天（16周）內採用至少一種高效避孕方法。
17無生育可能的女性受試者（即必須符合以下標準中至少一項）：1）具有子宮切除術和/或雙側卵巢切除術記錄；2）醫學確診為卵巢功能衰竭；或3）已絕經，
排除標準
1受試者的疼痛與腸梗阻/穿孔、脊髓壓迫、硬膜外轉移或負重骨骨折或瀕臨骨折（impendingfracture）等腫瘤急症相關
2受試者發生腦轉移或腦膜轉移。
3篩選時存在高鈣血症（必要時通過重複檢測確認）， 定義為白蛋白校正的血清鈣濃度≥12 mg/dL。 如果測定的白蛋白濃度< 4.5 gm/dL， 校正後鈣濃度（mg/dL）=鈣濃度測定值（mg/dL）+ 0.8×（4.5 gm/dL -白蛋白測定值gm/dL）。
4受試者的疼痛為神經性疼痛、內臟痛或性質未知， 由既往抗腫瘤治療、感染或其他主要與骨轉移無關的原因造成。
5在基線評估期第一天前30天內開始的原發惡性腫瘤或骨轉移全身治療，
6在基線評估期第一天前30天內接受過骨轉移放射性藥物治療或放射治療。 對適合通過外照射放療治療痛性骨轉移的受試者， 不應以參加本研究替代其外照射放療。
7在基線評估期開始前30天內開始或以不穩定的劑量聯用單藥對乙醯氨基酚（撲熱息痛）、血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環類抗抑鬱藥、抗癲癇藥物、皮質類固醇或肌肉鬆弛劑等輔助鎮痛劑的患者。
8根據美國風濕病學會（ACR）及臨床和放射影像學標準診斷為膝或髖骨關節炎；由中心閱片人員評估放射影像學標準。
9存在符合肩骨關節炎症狀以及放射影像學表現（例如，關節間隙變窄、骨贅）的受試者。
10篩選前1年內大關節（例如髖、膝或肩關節）有重大創傷或接受過手術。
11有骨壞死史或骨質疏鬆性骨折史（即受試者有骨質疏鬆症和輕微創傷性或非創傷性骨折）。
12根據tanezumab專案放射線片圖譜，由影像學中心閱片人確定，篩選時有影像學證據提示以下任何一種疾病：1）急進性骨關節炎，2）萎縮性或營養不良性骨關節炎，3）軟骨下不全骨折，4）自發性膝關節骨壞死（SPONK），5）骨壞死，或6）病理性骨折。注：a.繼發於放療（即放射性骨壞死）且與骨轉移相關的（即累及腫瘤-骨介面）的骨壞死患者允許參加本研究。b.椎體破壞小於50%且不存在椎管受損的脊椎病理性骨折受試者允許參加本研究。c.經治療（如固定）且已癒合的非負重骨（如肱骨）病理性骨折受試者，如果骨折不涉及大關節，則可以參加本研究。
13有臨床意義的心臟疾病症狀和體征，包括但不限於：a.篩選前6個月內缺血性心臟疾病（例如不穩定型心絞痛、心肌梗死）；b.篩選前6個月內因為冠狀動脈疾病接受手術治療或支架置入；c.篩選前6個月內紐約心臟協會（NYHA）分級為III級或IV級的充血性心力衰竭或已知的左心室功能不全伴射血分數≤35%、心肌病、心肌炎；d.篩選時ECG顯示靜息心動過速（心率≥120次/分）或靜息心動過緩（心率≤45次/分）；e.研究者認為會導致受試者不適合參與研究的任何其他心血管疾病。
14篩選訪視時或基線訪視進行隨機化前，重複測量體位性血壓後，有證據顯示受試者有體位性低血壓（請參見章節7.3.7）。如果無法確定體位性血壓的變化值（例如，無法確定穩定的仰臥位收縮壓和舒張壓），受試者則不能參加研究。
15篩選前6個月內被診斷為會阻礙受試者完成要求的研究活動的短暫性缺血發作或腦卒中伴後遺症（例如失語、重大的運動或感覺功能障礙）。
16有臨床意義的神經系統疾病病史、診斷或症狀和體征，包括但不限於：a.阿爾茨海默氏病或其他類型的癡呆；b.過去1年內有臨床意義的頭部創傷；c.外周神經病或自主神經病；（注意：對於篩選前6個月存在穩定的化療誘導的外周多發性神經病的受試者，只要這些受試者不再繼續接受可引起外周神經病變的化療藥物，即紫杉醇、多烯紫衫醇、奧沙利鉑、順鉑、長春新堿、沙利度胺或硼替佐米48，也可以參加本研究。經確診患有腫瘤導致的神經病變或副腫瘤性神經病變的受試者不得參加本研究；患有穩定疾病或者患有腫瘤導致的神經病變或副腫瘤綜合征但無有臨床意義的外周或自主神經病變的受試者，需要與研究臨床醫生討論後參加本研究；d.癲癇或癲癇類疾病，且在篩選前2年內有癲癇發作史；e.肌病；f.腦或腦膜轉移。
17篩選時植物神經系統症狀問卷調查（SAS）總體影響評分>7的受試者。
18有腕管綜合征（CTS）病史且在篩選前1年內出現過CTS的症狀或體征的受試者。
19篩選前6個月內有意義的酗酒史、鎮痛藥或麻醉藥物濫用史的受試者。
20計畫在研究期間接受手術。
21不適合接受手術的受試者，定義為美國麻醉醫師協會（ASA）病情分級>3級，或不願意在需要進行關節置換手術時接受手術的受試者。
22已知對阿片類藥物有超敏反應史或伴有阿片類藥物禁忌症的受試者。
23對治療用或診斷用單克隆抗體或IgG融合蛋白有過敏反應或速發性過敏反應史的受試者。
24既往暴露於外源神經生長因數或抗神經生長因數抗體。
25篩選時尿液毒物學篩查存在濫用藥物（研究方案允許的阿片類或大麻類藥物除外）、無有效處方的處方藥或其他非法藥物。
26篩選時乙型肝炎、丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒（HIV）篩查結果為陽性，表明當前被病毒感染。
27受試者為在研究中心直接參與本研究的研究人員或其家屬、在研究中心受研究者監管的其他工作人員或者是直接參與本研究的輝瑞員工。
28基線評估期前30天內（對於研究性生物製劑為90天）和/或參與研究期間，參與涉及其他研究用藥品的研究（1-4期）。
29妊娠期女性受試者；哺乳期女性受試者；有生育可能並且不願意或無法在整個研究期間及最後一次使用試驗用藥品後112天（16周）內使用本研究方案規定的一種高效避孕方法的女性受試者。
30存在其他重度急性或慢性疾病或精神異常或實驗室檢查異常，並且，可能會因此而增加受試者參加本研究或接受研究用藥品治療的風險，或者可能會影響對研究結果的解讀。經研究者判斷，這些狀況會使受試者不適合參加本研究。
研究者資訊
序號
機構名稱
主要研究者
國家
省（州）
城市
1
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
于世英
中國
湖北
武漢
2
中南大學湘雅二醫院
胡春宏
中國
湖南
長沙
3
四川大學華西醫院
朱江
中國
四川
成都
4
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院
張清媛
中國
黑龍江
哈爾濱
5
湖北省腫瘤醫院
冉鳳鳴
中國
湖北
武漢
6
中國人民解放軍第三O七醫院
高紅軍
中國
北京
北京
7
安徽醫科大學第一附屬醫院
杜瀛瀛
中國
安徽
合肥
8
中山大學孫逸仙紀念醫院
宋爾衛
中國
廣東
廣州
9
湖南省腫瘤醫院
石峰
中國
湖南
長沙
10
天津市腫瘤醫院
佟仲生
中國
天津
天津
11
浙江省腫瘤醫院
王曉稼
中國
浙江
杭州
12
中國人民解放軍第三軍醫大學第三附屬醫院
王東
中國
四川
重慶
13
中國人民解放軍總醫院
戴廣海
中國
北京
北京
14
遼寧省腫瘤醫院
孫濤
中國
遼寧
瀋陽
15
上海市第六人民醫院
趙暉
中國
上海
上海
16
河南省腫瘤醫院
吳慧娟
中國
河南
鄭州
17
中山大學附屬第五醫院
林忠
中國
廣東
珠海
18
徐州市中心醫院
劉勇
中國
江蘇
徐州
8根據美國風濕病學會（ACR）及臨床和放射影像學標準診斷為膝或髖骨關節炎；由中心閱片人員評估放射影像學標準。
9存在符合肩骨關節炎症狀以及放射影像學表現（例如，關節間隙變窄、骨贅）的受試者。
10篩選前1年內大關節（例如髖、膝或肩關節）有重大創傷或接受過手術。
11有骨壞死史或骨質疏鬆性骨折史（即受試者有骨質疏鬆症和輕微創傷性或非創傷性骨折）。
12根據tanezumab專案放射線片圖譜，由影像學中心閱片人確定，篩選時有影像學證據提示以下任何一種疾病：1）急進性骨關節炎，2）萎縮性或營養不良性骨關節炎，3）軟骨下不全骨折，4）自發性膝關節骨壞死（SPONK），5）骨壞死，或6）病理性骨折。注：a.繼發於放療（即放射性骨壞死）且與骨轉移相關的（即累及腫瘤-骨介面）的骨壞死患者允許參加本研究。b.椎體破壞小於50%且不存在椎管受損的脊椎病理性骨折受試者允許參加本研究。c.經治療（如固定）且已癒合的非負重骨（如肱骨）病理性骨折受試者，如果骨折不涉及大關節，則可以參加本研究。
13有臨床意義的心臟疾病症狀和體征，包括但不限於：a.篩選前6個月內缺血性心臟疾病（例如不穩定型心絞痛、心肌梗死）；b.篩選前6個月內因為冠狀動脈疾病接受手術治療或支架置入；c.篩選前6個月內紐約心臟協會（NYHA）分級為III級或IV級的充血性心力衰竭或已知的左心室功能不全伴射血分數≤35%、心肌病、心肌炎；d.篩選時ECG顯示靜息心動過速（心率≥120次/分）或靜息心動過緩（心率≤45次/分）；e.研究者認為會導致受試者不適合參與研究的任何其他心血管疾病。
14篩選訪視時或基線訪視進行隨機化前，重複測量體位性血壓後，有證據顯示受試者有體位性低血壓（請參見章節7.3.7）。如果無法確定體位性血壓的變化值（例如，無法確定穩定的仰臥位收縮壓和舒張壓），受試者則不能參加研究。
15篩選前6個月內被診斷為會阻礙受試者完成要求的研究活動的短暫性缺血發作或腦卒中伴後遺症（例如失語、重大的運動或感覺功能障礙）。
16有臨床意義的神經系統疾病病史、診斷或症狀和體征，包括但不限於：a.阿爾茨海默氏病或其他類型的癡呆；b.過去1年內有臨床意義的頭部創傷；c.外周神經病或自主神經病；（注意：對於篩選前6個月存在穩定的化療誘導的外周多發性神經病的受試者，只要這些受試者不再繼續接受可引起外周神經病變的化療藥物，即紫杉醇、多烯紫衫醇、奧沙利鉑、順鉑、長春新堿、沙利度胺或硼替佐米48，也可以參加本研究。經確診患有腫瘤導致的神經病變或副腫瘤性神經病變的受試者不得參加本研究；患有穩定疾病或者患有腫瘤導致的神經病變或副腫瘤綜合征但無有臨床意義的外周或自主神經病變的受試者，需要與研究臨床醫生討論後參加本研究；d.癲癇或癲癇類疾病，且在篩選前2年內有癲癇發作史；e.肌病；f.腦或腦膜轉移。
17篩選時植物神經系統症狀問卷調查（SAS）總體影響評分>7的受試者。
18有腕管綜合征（CTS）病史且在篩選前1年內出現過CTS的症狀或體征的受試者。
19篩選前6個月內有意義的酗酒史、鎮痛藥或麻醉藥物濫用史的受試者。
20計畫在研究期間接受手術。
21不適合接受手術的受試者，定義為美國麻醉醫師協會（ASA）病情分級>3級，或不願意在需要進行關節置換手術時接受手術的受試者。
22已知對阿片類藥物有超敏反應史或伴有阿片類藥物禁忌症的受試者。
23對治療用或診斷用單克隆抗體或IgG融合蛋白有過敏反應或速發性過敏反應史的受試者。
24既往暴露於外源神經生長因數或抗神經生長因數抗體。
25篩選時尿液毒物學篩查存在濫用藥物（研究方案允許的阿片類或大麻類藥物除外）、無有效處方的處方藥或其他非法藥物。
26篩選時乙型肝炎、丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒（HIV）篩查結果為陽性，表明當前被病毒感染。
27受試者為在研究中心直接參與本研究的研究人員或其家屬、在研究中心受研究者監管的其他工作人員或者是直接參與本研究的輝瑞員工。
28基線評估期前30天內（對於研究性生物製劑為90天）和/或參與研究期間，參與涉及其他研究用藥品的研究（1-4期）。
29妊娠期女性受試者；哺乳期女性受試者；有生育可能並且不願意或無法在整個研究期間及最後一次使用試驗用藥品後112天（16周）內使用本研究方案規定的一種高效避孕方法的女性受試者。
30存在其他重度急性或慢性疾病或精神異常或實驗室檢查異常，並且，可能會因此而增加受試者參加本研究或接受研究用藥品治療的風險，或者可能會影響對研究結果的解讀。經研究者判斷，這些狀況會使受試者不適合參加本研究。
研究者資訊
序號
機構名稱
主要研究者
國家
省（州）
城市
1
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
于世英
中國
湖北
武漢
2
中南大學湘雅二醫院
胡春宏
中國
湖南
長沙
3
四川大學華西醫院
朱江
中國
四川
成都
4
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院
張清媛
中國
黑龍江
哈爾濱
5
湖北省腫瘤醫院
冉鳳鳴
中國
湖北
武漢
6
中國人民解放軍第三O七醫院
高紅軍
中國
北京
北京
7
安徽醫科大學第一附屬醫院
杜瀛瀛
中國
安徽
合肥
8
中山大學孫逸仙紀念醫院
宋爾衛
中國
廣東
廣州
9
湖南省腫瘤醫院
石峰
中國
湖南
長沙
10
天津市腫瘤醫院
佟仲生
中國
天津
天津
11
浙江省腫瘤醫院
王曉稼
中國
浙江
杭州
12
中國人民解放軍第三軍醫大學第三附屬醫院
王東
中國
四川
重慶
13
中國人民解放軍總醫院
戴廣海
中國
北京
北京
14
遼寧省腫瘤醫院
孫濤
中國
遼寧
瀋陽
15
上海市第六人民醫院
趙暉
中國
上海
上海
16
河南省腫瘤醫院
吳慧娟
中國
河南
鄭州
17
中山大學附屬第五醫院
林忠
中國
廣東
珠海
18
徐州市中心醫院
劉勇
中國
江蘇
徐州