本文經授權轉載自公眾號
“劉小拿浮生記”
時間來到2016年的夏天， “葛優躺”猝不及防的為全球人民拉開了一場早有預謀的比廢大戰。
接著相繼出現的Sad Frog， 喪茶， 馬男波傑克， 鹹魚表情包， 等等等等。 一時間好像“喪”， “消極頹廢”成了政治正確。
可今天， 在劍橋攻讀生物化學和系統生物學的博士生辰菲就要以你身體中的小小細胞為例， 猛灌一劑“毒雞湯“， 告訴你適當的壓力反而會讓你活更久喲！
西元前120年， 本都國（位元於今土耳其地區的古王國）國王米特裡達梯五世去世了。 王后意圖趁機篡權， 掌控國家， 為此不惜一一毒害自己的兒子。
Fig 1. 百毒不侵的王子
圖為本都國錢幣上的米特裡達梯六世。 王子在位後期， 遭羅馬帝國的猛烈進攻， 據傳王子在國之將滅時吞下巨量毒藥也沒死成， 只好用一把短刀結束自己的生命。
1.毒與藥
從這個故事中， 生物學家們受到了一個啟發：以較小的劑量攝取某些對身體不利的“毒藥”， 可以增強身體對大劑量毒物的抵抗能力，
從生物學角度來看， 其中的原因一般認為是：適量的有毒物質進入體細胞、或者給細胞加以適當的不良環境， 可以啟動相應的逆境防禦系統， 這個防禦系統不僅能夠清除有毒物質， 還可以增強某些功能蛋白的活性， 最終使細胞的“體質”增強， 更有力地抵禦逆境， 變得既有活力又長壽。
Fig 2.“毒物興奮效應”示意圖
綠色部分：少量的不利條件（如有毒物質）使機體受益；
紅色部分：超過一定範圍， 劑量越大對機體造成的傷害越重。
舉個目前研究比較廣泛的栗子。 活性氧（reactive oxygen species）是一類具有強氧化性的分子， 包含過氧化氫和超氧化物等， 能夠使蛋白質失去活性、損傷染色體和DNA，
而近期一些研究發現， 適當提高活性氧水準， 反而可使生物體更加長壽 (Finkel, 2012)。 拿小鼠實驗為例， 對應上圖來看， 部分敲除MCLK1基因（一種與線粒體呼吸功能相關的基因）， 使小鼠細胞內產生了更多的活性氧， 相當於圖中綠色部分。 這些小鼠具有更強的免疫力和更長的壽命(Lapointe & Hekimi, 2008)。 而在敲除SOD1基因（對應的蛋白質可去除超氧化物）的小鼠體內， 對應圖中紅色部分， 活性氧大量積累， 引發小鼠的過早衰老和死亡 (Muller et al., 2007)。 活性氧的這種“毒物興奮現象”在酵母菌、線蟲等許多其他常用于研究生命活動的真核生物中也得到了廣泛的證實（Mesquita et al., 2010; Owusu-Ansahet al., 2013; Schulzet al., 2007）。
概括來說， 具有“毒物興奮性質”的分子和細胞的關係就如同攻城與防守：當一隊小敵兵闖入城內， 守城軍隊可迅速將他們消滅， 並且招兵買馬， 訓練士兵， 更有力地阻擋敵人入侵；若在沒有任何高能預警的情況下， 敵方大軍壓境， 細胞則無力反抗， 迅速走向滅亡。
2.守城軍
你作為“一國之君”， 坐擁身體內數萬億計的“細胞城”。
每座城中都由兢兢業業工作的蛋白質們組成強大的守城軍， 稱作“逆境應對信號通路（stress-response signalling pathway）”。 為什麼叫它們信號通路呢？因為這些蛋白質由接收外界信號（如活性氧水準升高）開始， 通過彼此接觸傳遞這一信號， 一個蛋白質告訴多個小夥伴，
Fig 3. 信號通路示意圖
位於細胞膜上或細胞質中（圖中未表示）的受體蛋白質負責接收外界或細胞內環境變化的資訊， 經過數個蛋白質的傳遞， 最終到達不同種類的功能蛋白質：有的可以調節細胞的代謝活動， 有的調控基因表達， 有的作用於細胞骨架、使細胞形狀改變或者向一個方向移動。
信號通路蛋白質們是一個等級森嚴的整體， 如同軍隊有士兵、上校、將軍等， 這些蛋白質也各司其職， 有的負責前線抗戰， 有的坐鎮軍中、統籌全域。
繼續以活性氧為例。少量增加的活性氧分子和它所接觸的蛋白質打了一架，蛋白質受傷了；損傷的蛋白質不能發揮功能，需要它做的事兒積成一堆，迅速引起了上級領導的注意；領導過來一看，發覺此事不妙，它趕緊大手一揮，分派手下的幾名幹將：有的先負責把傷患沒做完的事兒辦了；有的趕去治療傷患；有的委派專門清除活性氧的“特種兵”去跟敵人幹仗；還有的負責抓緊時間囤積糧食，因為領導說，咱現在所處的環境可能不太好，時不時來點活性氧攻城，現在就要儲存好糧食給大家強身健體、有備無患。
細胞是十分聰明且敏捷的，經過這些準備，活性氧分子被清除，守城軍具備了更完善的“特種兵”和更充裕的存糧。當活性氧以及其他“敵人”再次襲來，裝備完善的將士們能夠應對自如，刀光劍影間，輕鬆就能把敵人打得落花流水。
相關的分子生物學研究目前著力於探索這個“守城軍”具有哪些成員以及它們的等級分配。真核細胞中的基因敲除實驗發現了數個可能具備“領導”屬性的蛋白質，例如 Tor、Snf1蛋白等 （Cao et al., 2016）；還有針對活性氧的“特種兵”、“醫療隊”，包含Cta1、Ctt1（兩種過氧化氫消除酶）和Gsh1、Grx2（幫助修復蛋白質氧化損傷）等（Vázquezet al., 2017）。具體的信號傳遞機制，如氧化傷害的資訊是如何被“領導”獲知的、“領導”又通過怎樣的方式啟動逆境應對措施，目前的研究提出了多種可能的信號通路，有待科研人員進一步通過實驗驗證。
Fig 4. 細胞內活性氧啟動的“逆境應對信號通路”
ROS：Reactive oxygen species即活性氧。這張圖並不難看懂，讓我們從ROS開始：一些外源傷害會影響線粒體（藍色區域）的功能，使線粒體產生更多的活性氧分子，這些活性氧進入細胞質，通過不同的信號通路（就是這些交錯複雜的箭頭們），使細胞積累更多能源物質、產生修復蛋白等，能夠應對更強的逆境。
3.適當的壓力會讓你活得更久
分子生物學和醫學研究者們正在從真核細胞內廣泛存在的逆境應對系統中獲取靈感，尋找應對細胞衰老和相關疾病的措施。我們也可以從中探究一些養生的秘訣。謹記，這個秘訣的核心是“適當的逆境”，以及我們的目標是“啟動逆境應對信號通路”。
線粒體呼吸作用增強時，會產生更多活性氧分子，而適量升高的活性氧有利於細胞長壽。那麼如何使細胞內活性氧適量地升高呢？
答案可以是適當的運動。運動使機體呼吸頻率加快，達到了我們小量增加細胞內活性氧分子的目標。實際上，由於活性氧的產生，運動對身體的作用也符合相應的“毒物興奮效應”，即適量運動有益健康，太劇烈頻繁地運動反而會使身體受到損害。
Fig 5. 運動量的“毒物興奮效應”曲線
適量運動可以增強身體的抗氧化能力、延緩衰老，而過大的運動量會使機體無法修復累積的氧化損傷。
另一個方法是少吃甜食和澱粉，減少糖分攝入。糖類物質經消化生成葡萄糖，是細胞使用最方便、最喜歡吃的能源物質。當糖類物質的攝取量減少時，感受到這一環境壓力的細胞傾向于增強自身的呼吸作用，以充分利用有限的資源產生更多能量，供給自身生命活動（呼吸作用是細胞產能最有效率的方式），由此少量增加的活性氧會幫助增強細胞活力。所以最近流行的“斷食養生法”某種程度上有一定的科學依據。但再次強調，一定要記得適度喔！
與此同時，要記得多吃蔬菜和水果補充維生素，保證細胞們有足夠的原材料建立自身的氧化防禦系統。
所以說，科學證明，世界以痛吻我，要我報之以歌。虐虐更健康哦！
繼續以活性氧為例。少量增加的活性氧分子和它所接觸的蛋白質打了一架，蛋白質受傷了；損傷的蛋白質不能發揮功能，需要它做的事兒積成一堆，迅速引起了上級領導的注意；領導過來一看，發覺此事不妙，它趕緊大手一揮，分派手下的幾名幹將：有的先負責把傷患沒做完的事兒辦了；有的趕去治療傷患；有的委派專門清除活性氧的“特種兵”去跟敵人幹仗；還有的負責抓緊時間囤積糧食，因為領導說，咱現在所處的環境可能不太好，時不時來點活性氧攻城，現在就要儲存好糧食給大家強身健體、有備無患。
細胞是十分聰明且敏捷的，經過這些準備，活性氧分子被清除，守城軍具備了更完善的“特種兵”和更充裕的存糧。當活性氧以及其他“敵人”再次襲來，裝備完善的將士們能夠應對自如，刀光劍影間，輕鬆就能把敵人打得落花流水。
相關的分子生物學研究目前著力於探索這個“守城軍”具有哪些成員以及它們的等級分配。真核細胞中的基因敲除實驗發現了數個可能具備“領導”屬性的蛋白質，例如 Tor、Snf1蛋白等 （Cao et al., 2016）；還有針對活性氧的“特種兵”、“醫療隊”，包含Cta1、Ctt1（兩種過氧化氫消除酶）和Gsh1、Grx2（幫助修復蛋白質氧化損傷）等（Vázquezet al., 2017）。具體的信號傳遞機制，如氧化傷害的資訊是如何被“領導”獲知的、“領導”又通過怎樣的方式啟動逆境應對措施，目前的研究提出了多種可能的信號通路，有待科研人員進一步通過實驗驗證。
Fig 4. 細胞內活性氧啟動的“逆境應對信號通路”
ROS：Reactive oxygen species即活性氧。這張圖並不難看懂，讓我們從ROS開始：一些外源傷害會影響線粒體（藍色區域）的功能，使線粒體產生更多的活性氧分子，這些活性氧進入細胞質，通過不同的信號通路（就是這些交錯複雜的箭頭們），使細胞積累更多能源物質、產生修復蛋白等，能夠應對更強的逆境。
3.適當的壓力會讓你活得更久
分子生物學和醫學研究者們正在從真核細胞內廣泛存在的逆境應對系統中獲取靈感，尋找應對細胞衰老和相關疾病的措施。我們也可以從中探究一些養生的秘訣。謹記，這個秘訣的核心是“適當的逆境”，以及我們的目標是“啟動逆境應對信號通路”。
線粒體呼吸作用增強時，會產生更多活性氧分子，而適量升高的活性氧有利於細胞長壽。那麼如何使細胞內活性氧適量地升高呢？
答案可以是適當的運動。運動使機體呼吸頻率加快，達到了我們小量增加細胞內活性氧分子的目標。實際上，由於活性氧的產生，運動對身體的作用也符合相應的“毒物興奮效應”，即適量運動有益健康，太劇烈頻繁地運動反而會使身體受到損害。
Fig 5. 運動量的“毒物興奮效應”曲線
適量運動可以增強身體的抗氧化能力、延緩衰老，而過大的運動量會使機體無法修復累積的氧化損傷。
另一個方法是少吃甜食和澱粉，減少糖分攝入。糖類物質經消化生成葡萄糖，是細胞使用最方便、最喜歡吃的能源物質。當糖類物質的攝取量減少時，感受到這一環境壓力的細胞傾向于增強自身的呼吸作用，以充分利用有限的資源產生更多能量，供給自身生命活動（呼吸作用是細胞產能最有效率的方式），由此少量增加的活性氧會幫助增強細胞活力。所以最近流行的“斷食養生法”某種程度上有一定的科學依據。但再次強調，一定要記得適度喔！
與此同時，要記得多吃蔬菜和水果補充維生素，保證細胞們有足夠的原材料建立自身的氧化防禦系統。
所以說，科學證明，世界以痛吻我，要我報之以歌。虐虐更健康哦！