結直腸癌的一級預防是神話還是現實？

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結直腸癌的發生率快速上升與經濟的發展相平行， 在過去的幾十年裡， 一直認為生活方式、飲食及醫學風險因素與此惡性腫瘤相關。

關於生活方式， 強力的證據表明干預體重的增加及保持合理的體育鍛煉可以降低風險。 關於特定的營養因素仍存在爭議， 但將飲食模式作為整體考慮可以制定有效的建議。

某些補充劑具有一定作用， 如：ω-3脂肪酸、維生素D、葉酸和維生素B6， 但仍然存在不確定性。 只有補充鈣和維生素D等補充劑已明確可以帶來一點好處，

關於化學藥物預防， 如：阿司匹林和非甾體類抗炎藥， 絕經後行激素替代治療的女性可能帶來實質性的降低結直腸癌風險益處， 儘管他們的使用受其副作用的影響。 然而， 像他汀類藥物、雙磷酸鹽和抗氧化劑的作用還有待確定。

最終， 一級預防策略主要側重在改善環境、生活方式的風險因素、及選擇已經過測試的預防藥物， 這些都可能影響結腸癌的發病率。

作者檢索了支持這些廣為被推薦的建議如體育活動、飲食及藥物預防等預防結直腸癌的資料。

體育鍛煉活動：

大多長期研究認為可以從體育鍛煉中獲益， 但是， 尚不清楚體育鍛煉的保護機制與結直腸癌的關係。

一些資料認為不管是職業的還是閒暇時間的規律體育活動都似乎與減少患結直腸癌相關。

一項含21個研究的薈萃分析發現， 體育活動最多者與最少者相比近端結腸癌風險顯著減少27%， 並且在遠端結腸癌也發現了幾乎相同的結果。

儘管以臨床試驗的證據建立體育鍛煉的益處還不夠， 為了顯示組間不同， 成功的、隨機的臨床試驗需要良好的依從性。 並且， 從道德和實際的角度出發， 要防止那些分配到對照組的人群一點也不鍛煉也是不可能的。

另外的偏差是， 隨訪幾年後兩組總共的體育鍛煉時間可能一樣。 因此，

就像在心血管疾病中觀察到的一樣， 鍛煉的類型及強度是否相關還未知， 還是說在無需增加鍛煉量僅減輕體重就可以減少成人CRC風險。

飲食：

一些研究已檢驗了使用特定的飲食因素及它們調整消化道腫瘤發生的策略， 水果、蔬菜、脂肪、紅肉、魚和纖維素的影響和結直腸癌的關係已比較明確。

葉酸、抗氧化劑、維生素、鈣和omega-3脂肪酸已作為可能的藥物預防。 表1總結了以下討論的飲食因素報導評估此干預試驗的最佳證據。

1.飲食與結直腸癌的預防

蔬菜

一些流行病學研究已報導了飲食、水果高攝入與結直腸癌的發病率的關係， 一項觀察性佇列研究發現每日水果和蔬菜的攝入量少於1.5份者與大於2.5份者相比其患結直腸癌的風險為1.65。

另外， 一項結合護士健康研究（88764名女性）和健康教授隨訪研究（47325名男性）的前瞻性研究發現蔬果攝入與結直腸癌發生率並無顯著相關性。 在最近的一個彙集分析中， 相關性更不明顯。

在一項包括14個佇列研究的資料得出的結論是：每日進食水果和蔬菜800克以上的與不到200克的相比， 可以減少患遠端結腸癌的風險， 但不能減少近端結腸癌風險。

後來的一項包含19個佇列研究的薈萃分析得出結論：比較水果和蔬菜高攝入和低攝入時， 水果和蔬菜僅有較弱的保護作用， 並且其保護作用也僅局限於結腸癌。

大部分的風險減少可歸因於增加攝入量高於100g/天的閾值，

食用纖維：

很多流行病學研究發現不同類型高纖維飲食與結直腸風險的關係。 來自水果、蔬菜、及穀物的纖維容易稀釋、不吸收糞便中的致癌因數、調節結腸殘渣運輸時間、刺激膽酸代謝、降低結腸pH或增加短鏈脂肪酸來降低結腸腫瘤的風險。

一項病例對照研究總體顯示了高纖維攝入的保護關係， 也就是降低結腸腺瘤和CRC風險， 在三大流行病學研究中也同樣觀察到此關係。

另一方面， 一項對13個保護性因素佇列研究的彙集分析， 納入725628患者隨訪20年， 發現在包含其他纖維風險因素後高纖維攝入與CRC風險的關係並不明顯， 來自隨機對照實驗的結果也不一致。

兩項隨機試驗在隨訪4年後發現纖維補充劑對總的結直腸腺瘤並無明顯的保護效果。一個可能的解釋是，在各項研究中發現的多種結果，纖維的攝入量可能是重要的因素。

在一項小麥穀物補充試驗發現，與84%的低纖維組相比僅有74%高纖維組纖維消費超過補充劑的75%。日常長期高水準纖維攝入在總體人群中可能不現實，在臨床試驗的環境中也不可行。

抗性澱粉：

我們所吃的澱粉消化率不同，在不同種類的大豆和完整的穀物中存在抗性澱粉，其可以通過整個小腸都不被消化。這樣看來，它更像是纖維，在一些案例中甚至被稱為纖維。

事實上抗性澱粉在結腸可以發酵成有益的短鏈脂肪酸，激起了人們起初將其作為潛在的藥物預防的興趣。

在人類，抗性澱粉可以減少結腸隱窩上部細胞增殖，一些上皮細胞學研究支持抗性澱粉的攝入與CRC的相反性關係。一項在歐洲針對Lynch綜合征個體的隨機多中心對照試驗顯示抗性澱粉30g/d無獲益。

儘管假說認為高劑量的抗性澱粉可能具保護效果，30g/d的劑量已遠遠高於經典日攝入量的3倍。

維生素：

B族維生素在1-碳代謝通路擔任一角，即為DNA合成和DNA甲基化參與轉化1-碳組。在此作用下，B族維生素，尤其是葉酸和維生素B6廣泛用於推測其低水準量可能通過缺乏DNA合成、甲基化及修復致腫瘤風險增加。

葉酸：在不同類型B族維生素中，葉酸因其與腫瘤風險的關係而被廣泛研究。流行病學的研究證實人類和動物研究皆表明葉酸狀態可以調節結直腸組織發展為腫瘤的風險。

葉酸的消耗可增加原癌基因的表達及p53突變。一項大型觀察性的對列研究通過免疫組化試驗檢測結腸癌標本的P53表達，發現低水準的食用葉酸與CRC風險增加及P53突變相關。

一些研究對食用葉酸和葉酸（葉酸的合成形態）補充劑進行了評價。大量的觀察資料發現葉酸的長期攝入量≥800μg與攝入量<250μg相比，與CRC低風險相關（RR=0.69,95%）。

然而，一項16個研究的薈萃分析認為葉酸的保護效應受限於食用葉酸而非葉酸補充劑的攝入。也有一些證據表明，葉酸的保護效應依賴於個體亞甲基四氫葉酸還原酶（一種參與葉酸代謝的酶）的基因類型。

至少有兩項隨機對照試驗的研究結果並不確定葉酸作為保護因數的角色。而且既往有結直腸腺瘤病史的個體給予葉酸補充劑並不能減少腺瘤的復發。

在一項試驗中，葉酸補充劑甚至與2個或更多的腺瘤及其他腫瘤的發展相關，暗示了葉酸的弊端而非益處的可能，來至一項基於人群的研究支持此可能，因為觀察到CRC發生率增加與美國使用補充葉酸預防神經管缺失的食物配方同時發生。

儘管這些研究都認為那些已經患有結腸腫瘤的患者再補充葉酸補充劑可能無獲益，而對那些基線水準為葉酸缺乏的個體給予葉酸補充劑的效果也未知。

的確，另一項隨機試驗研究發現，基線為血漿葉酸低濃度的個體給予葉酸補充劑可以顯著減少腺瘤復發。

維生素B6：

也就近十年維生素B6與CRC風險的關係開始引起人們的注意。一項前瞻性研究檢測維生素B6攝入或血磷酸吡哆醛水準（PLP，維生素B6的活性形式）與CRC風險的關係，結果並不一致。

一項前瞻性的薈萃分析研究顯示：比較維生素B6高攝入和低攝入及血PLP水準，CRC彙集的相對風險比分別是0.90和0.52。

在忽略Netherlands研究中較窄的範圍暴露於維生素B6（0.6-0.7mg，與最高組和最低組中間的中位攝入組不同）後，維生素B6高攝入與低攝入的保護效果和CRC風險有統計學意義。

維生素D：

體內主要的維生素D通過皮膚經紫外線照射後合成，但是在食物資源中也可發現此類維生素。其活性形式1,25-二羥維生素D（25OHD），負責通過啟動的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)建立體內平衡鈣發揮維生素D的作用。

在被維生素D啟動後，VDR結合到DNA反應元素並轉化啟動多個控制細胞增殖、分化和凋亡的基因，同時調節免疫反應，可能影響CRC發展。

觀察性研究發現維生素D缺乏的狀態和所有腫瘤發生風險之間的聯繫，尤其是結腸癌被確認是最相關的。

9個病例對照研究的薈萃分析顯示，在確診25 OHD血漿水準之前，每增加4ng/mL的25 OHD可降低6%結直腸癌的風險。一項干預性試驗發現，維生素D補充劑的結果再一次不一致。

薈萃分析顯示，比較血清25 OHD更高水準≥33 ng/mL與低水準<12 ng/mL，結直腸癌發病率要低50%。

女子健康活動中的一項最大的隨機試驗，36282名絕經後婦女每日接受400 IU維生素D和1000毫克的鈣的補充劑或安慰劑。

最初，這項試驗發現基線水準的25 OHD和結腸直腸癌風險的相反關係。但是，隨訪7年後，此關係無意義。

鈣和乳製品：

在假設鈣可以結合到有毒的次級膽汁酸和離子脂肪酸並在結腸管腔內形成不溶性肥皂時，我們提出了膳食鈣的保護作用與CRC風險的關係。

食用鈣保護關係的另一種解釋是：鈣具有減少結腸粘膜的細胞增殖、刺激分化、誘導細胞凋亡的效應。

兩個大型前瞻性試驗分析鈣的攝入量和結腸癌之間的關係，發現更高鈣的攝入量(>1250 mg/d vs≤500 mg/d)和遠端結腸癌的相反關係。分析還表明每日攝入超過700毫克的鈣劑再增加攝入僅有最小增量效益。

同樣，10個前瞻性佇列研究的彙集分析顯示，在比較個人鈣攝入量四分位間距最高者和最低者，可減少22%的CRC風險。

觀察性研究的結果至少經3個隨機試驗評估。這三個試驗的薈萃分析包括1485名之前切除腺瘤的調查物件，得出結論是隨機接受鈣劑補充的患者結直腸腺瘤的復發風險顯著降低。

儘管在腺瘤的預防試驗中鈣劑補充有益，但鈣劑補充降低結直腸癌的風險仍未經證實的。

唯一的大型對照試驗評估這一問題，發現補充鈣和維生素D對侵入性結直腸癌發生率沒有顯著差異。問題是鈣和維生素使用的劑量是否足以防止結腸癌。

一些乳製品因為含較高的鈣量已經假設用於預防CRC。19個佇列研究的薈萃分析顯示，更高的牛奶和乳製品對結腸癌風險具保護作用但對直腸癌無效。

Omega-3：

基於魚高攝入人群的CRC發病率和死亡率較低這樣一個前提，一些研究已經評估了omega–3作為保護因素的作用。雖然一些觀察性研究提出魚肉高攝入飲食與結腸直腸癌的相反的關係，其他的沒有找到一個一致的關係。

33個觀察研究的薈萃分析發現，魚的攝入可以使總的CRC風險減少12%。此重要的相反關係在直腸癌更具推薦意義。

涉及此問題的干預試驗還無報導，來至一項隨機試驗的最佳證據發現給予家族性腺瘤息肉的個體Omega-3補充劑可以顯著減少腺瘤的發生率。

藥物：

為了降低CRC風險，一些藥物作為潛在的保護劑被研究。表2總結了下面討論的藥物報導評估這種干預研究的最佳證據。

2藥物與結直腸癌預防

阿司匹林和非甾體類抗炎藥：

阿司匹林作為藥物預防CRC的第一個證據來自一個大型的病例對照研究，在1988年發表的一項探索許多藥物與CRC的潛在關係的研究。作者很驚訝的發現阿司匹林和結腸直腸癌的風險之間相反的關係。

隨後，大量觀察和干預試驗研究阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)顯示結腸腺瘤和CRC風險減少20%至40%。

為了評估使用阿司匹林進行藥物預防，大多數干預性的安慰劑對照試驗包括個人和既往有結直腸腺瘤或癌症病史的。這些試驗的薈萃分析發現阿司匹林使用者腺瘤的發病率有一個絕對的風險減少6.7%。

儘管此薈萃分析在隨訪4年後沒有更新，並且從一個臨床試驗結果發現腫瘤復發率沒有區別，越來越多的資料出來帶來堅實的證據支持阿司匹林的保護作用。

後期的報導，英國一項研究阿司匹林主要解決心血管終點的隨機對照試驗報告，在服用阿司匹林至少5年後，CRC和其他腫瘤的發病率及死亡率削減高達50%。

關於阿司匹林預防結直腸腫瘤的最佳劑量和持續時間仍然未建立。試驗評估阿司匹林的每日劑量為80-325毫克，Lynch綜合征人群的研究600毫克/天，甚至兩個大型隨機試驗使用大劑量1200毫克/天。

低和高劑量的阿司匹林長時間使用似乎是有益的，然而阿司匹林的最小劑量和持續時間也可達到保護效果仍不確定。

一些觀測性資料支援非阿司匹林NSAID在大腸癌的預防作用也有報導，但只有很少的干預試驗資料是可用的。

三個隨機試驗評估cox-2選擇性抑制劑塞來昔布和萬絡的作用，發現有腺瘤病史的患者之前服用這些藥物可較低的腺瘤復發。

隨機分配到塞來昔布(200-400 mg/d)組，45%低風險予高劑量和33%的低風險予低劑量，患者的腺瘤風險顯著減少。

在使用萬絡的試驗中也發現了類似的好處，但是這種藥物不再具商業可用性，和在賽來昔布觀察到的一樣，因為其與心血管事件及消化性潰瘍出血相關。

NSAID舒林酸已評估，一項前瞻性試驗隨機納入375位患有腺瘤病史的個體，予舒林酸聯合鳥氨酸脫羧酶抑制劑(DFMO)或安慰劑。

聯合治療顯示總的腺瘤復發率顯著降低和進展性腺瘤的低風險（0.7%vs 8.5%），或多個腺瘤低風險(1%vs 13.2%)。儘管其結果令人鼓舞，但擔心聽力喪失和心血管毒性等潛在副作用減少了聯合使用此處方的熱情。

抗氧化劑：

一些抗氧化劑，如β-胡蘿蔔素、維生素A、維生素C、維生素E和硒，因為他們可以對抗自由基氧化所致的DNA損傷、最終致癌，而被認為具有預防癌症的作用。

儘管觀察性研究的結果的令人鼓舞，但干預試驗沒有發現抗氧化劑攝入和CRC發病率之間的明顯關係。

一項隨機安慰劑對照試驗設計，研究發現抗氧化補充劑，如口服硒(200μg/d)和維生素E(400 IU/d)沒有發現任何先前指定的減少患癌症的風險，包括CRC。

在另一個試驗，包括之前患有腺瘤的個體，在使用維生素C、維生素E和β-胡蘿蔔素補充劑後，發現與腺瘤復發風險無關。

8個安慰劑對照試驗的薈萃分析，共有17620名參與者，並未發現抗氧化補充劑，包括β-胡蘿蔔素、和維生素A、C和E在預防結直腸腺瘤的主要或次要獲益方面令人信服的證據，它的使用也不能為此目的進行推薦。

他汀類：

觀察性研究已經提出使用他汀類藥物可能降低總的癌症風險，包括結直腸癌。兩個大型臨床試驗評估辛伐他汀和普伐他汀對冠狀動脈疾病益處，其次要終點發現結腸癌的發生率減少。

最近27個隨機試驗的薈萃分析，納入174149名患者，在已任何類型腫瘤的4.9年的中位隨訪（RR=0.98）後，沒有發現他汀類藥物對腫瘤發病率或死亡率的影響。

但到目前為止，沒有一個試驗是專門設計究其在大腸癌的預防作用。

雙磷酸鹽類：

在臨床前研究中，磷酸鹽被證明具有抑制血管生成、腫瘤細胞入侵、附著和整體腫瘤進展的作用，其在降低結腸癌細胞的增殖和誘導細胞凋亡的作用也經證明。

在雙磷酸鹽的臨床前景下，兩個大型病例對照試驗認為長期使用雙磷酸鹽與CRC風險降低是相關聯。

最近，一個佇列研究和三個病例對照研究的薈萃分析，總共納入94405個暴露於雙磷酸鹽個體和283181非曝露於磷酸鹽個體，16998例結直腸癌病例和108197對照者，發現任何口服雙磷酸鹽者CRC風險下降（OR=0.71）。

然而，此分析未納入參與有86277名女性參與的護士健康研究的空的佇列研究，有801個被記錄的CRC病例。

絕經後激素治療：

觀察發現CRC的男女比例是女性低於男性，而絕經前女性低於絕經後女性。研究人員調查絕經後激素治療能否減少結直腸癌的風險。

觀測資料表明絕經後激素使用對CRC風險具保護效果，兩個薈萃分析包括流行病學研究也證實了這一發現。

一項在將近17000絕經後女性中進行的女性健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)隨機、安慰劑對照研究也顯示了此保護作用。結合雌激素加孕激素聯合而非單用雌激素可以降低CRC的風險。

儘管如此，此試驗的長期隨訪發現雌激素加黃體酮聯合治療可能降低癌症發病率而不是死亡率，因為那些曾經接受雌、孕激素聯合治療的CRCs患者在診斷為CRC時病情更易進展，且和無意義的高致死率相關。

作者檢索了那些支持日常的體育鍛煉及飲食可以作為結直腸癌的一級預防潛在合理的資料，但是考慮到飲食因素和藥物，這些可用的資料使我們不能做出決定性的改變生活的建議。

阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥一直被證明是具保護性因素，但由於擔憂潛在的毒性，一般不推薦常規使用。所以，我們應該試圖對高風險人群進行藥物預防，因為其利大於弊。

雖然，絕經後激素治療對結直腸癌獲益似乎是一致的，但經過利弊權衡之後，不推薦其作為一級預防手段，尤其是考慮到可能增加患乳腺癌和心血管疾病的風險。

增加水果和蔬菜的消費並沒有強的抗腫瘤益處，並且也不推薦補充葉酸、維生素D、鈣或維生素B6。也還沒有令人信服的證據表明使用他汀類藥物、抗氧化劑或口服雙磷酸鹽等藥物預防可以降低CRC風險。

因此，一級預防是結直腸癌篩查和預防的一個重要補充，可降低其發病率。進一步說，仍然需要進一步的研究去更好地定義值得推薦的改善生活方式的保護性因素。

注：文中圖片來自網路，如有侵權請聯繫刪除

兩項隨機試驗在隨訪4年後發現纖維補充劑對總的結直腸腺瘤並無明顯的保護效果。一個可能的解釋是，在各項研究中發現的多種結果，纖維的攝入量可能是重要的因素。

在一項小麥穀物補充試驗發現，與84%的低纖維組相比僅有74%高纖維組纖維消費超過補充劑的75%。日常長期高水準纖維攝入在總體人群中可能不現實，在臨床試驗的環境中也不可行。

抗性澱粉：

我們所吃的澱粉消化率不同，在不同種類的大豆和完整的穀物中存在抗性澱粉，其可以通過整個小腸都不被消化。這樣看來，它更像是纖維，在一些案例中甚至被稱為纖維。

事實上抗性澱粉在結腸可以發酵成有益的短鏈脂肪酸，激起了人們起初將其作為潛在的藥物預防的興趣。

在人類，抗性澱粉可以減少結腸隱窩上部細胞增殖，一些上皮細胞學研究支持抗性澱粉的攝入與CRC的相反性關係。一項在歐洲針對Lynch綜合征個體的隨機多中心對照試驗顯示抗性澱粉30g/d無獲益。

儘管假說認為高劑量的抗性澱粉可能具保護效果，30g/d的劑量已遠遠高於經典日攝入量的3倍。

維生素：

B族維生素在1-碳代謝通路擔任一角，即為DNA合成和DNA甲基化參與轉化1-碳組。在此作用下，B族維生素，尤其是葉酸和維生素B6廣泛用於推測其低水準量可能通過缺乏DNA合成、甲基化及修復致腫瘤風險增加。

葉酸：在不同類型B族維生素中，葉酸因其與腫瘤風險的關係而被廣泛研究。流行病學的研究證實人類和動物研究皆表明葉酸狀態可以調節結直腸組織發展為腫瘤的風險。

葉酸的消耗可增加原癌基因的表達及p53突變。一項大型觀察性的對列研究通過免疫組化試驗檢測結腸癌標本的P53表達，發現低水準的食用葉酸與CRC風險增加及P53突變相關。

一些研究對食用葉酸和葉酸（葉酸的合成形態）補充劑進行了評價。大量的觀察資料發現葉酸的長期攝入量≥800μg與攝入量<250μg相比，與CRC低風險相關（RR=0.69,95%）。

然而，一項16個研究的薈萃分析認為葉酸的保護效應受限於食用葉酸而非葉酸補充劑的攝入。也有一些證據表明，葉酸的保護效應依賴於個體亞甲基四氫葉酸還原酶（一種參與葉酸代謝的酶）的基因類型。

至少有兩項隨機對照試驗的研究結果並不確定葉酸作為保護因數的角色。而且既往有結直腸腺瘤病史的個體給予葉酸補充劑並不能減少腺瘤的復發。

在一項試驗中，葉酸補充劑甚至與2個或更多的腺瘤及其他腫瘤的發展相關，暗示了葉酸的弊端而非益處的可能，來至一項基於人群的研究支持此可能，因為觀察到CRC發生率增加與美國使用補充葉酸預防神經管缺失的食物配方同時發生。

儘管這些研究都認為那些已經患有結腸腫瘤的患者再補充葉酸補充劑可能無獲益，而對那些基線水準為葉酸缺乏的個體給予葉酸補充劑的效果也未知。

的確，另一項隨機試驗研究發現，基線為血漿葉酸低濃度的個體給予葉酸補充劑可以顯著減少腺瘤復發。

維生素B6：

也就近十年維生素B6與CRC風險的關係開始引起人們的注意。一項前瞻性研究檢測維生素B6攝入或血磷酸吡哆醛水準（PLP，維生素B6的活性形式）與CRC風險的關係，結果並不一致。

一項前瞻性的薈萃分析研究顯示：比較維生素B6高攝入和低攝入及血PLP水準，CRC彙集的相對風險比分別是0.90和0.52。

在忽略Netherlands研究中較窄的範圍暴露於維生素B6（0.6-0.7mg，與最高組和最低組中間的中位攝入組不同）後，維生素B6高攝入與低攝入的保護效果和CRC風險有統計學意義。

維生素D：

體內主要的維生素D通過皮膚經紫外線照射後合成，但是在食物資源中也可發現此類維生素。其活性形式1,25-二羥維生素D（25OHD），負責通過啟動的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)建立體內平衡鈣發揮維生素D的作用。

在被維生素D啟動後，VDR結合到DNA反應元素並轉化啟動多個控制細胞增殖、分化和凋亡的基因，同時調節免疫反應，可能影響CRC發展。

觀察性研究發現維生素D缺乏的狀態和所有腫瘤發生風險之間的聯繫，尤其是結腸癌被確認是最相關的。

9個病例對照研究的薈萃分析顯示，在確診25 OHD血漿水準之前，每增加4ng/mL的25 OHD可降低6%結直腸癌的風險。一項干預性試驗發現，維生素D補充劑的結果再一次不一致。

薈萃分析顯示，比較血清25 OHD更高水準≥33 ng/mL與低水準<12 ng/mL，結直腸癌發病率要低50%。

女子健康活動中的一項最大的隨機試驗，36282名絕經後婦女每日接受400 IU維生素D和1000毫克的鈣的補充劑或安慰劑。

最初，這項試驗發現基線水準的25 OHD和結腸直腸癌風險的相反關係。但是，隨訪7年後，此關係無意義。

鈣和乳製品：

在假設鈣可以結合到有毒的次級膽汁酸和離子脂肪酸並在結腸管腔內形成不溶性肥皂時，我們提出了膳食鈣的保護作用與CRC風險的關係。

食用鈣保護關係的另一種解釋是：鈣具有減少結腸粘膜的細胞增殖、刺激分化、誘導細胞凋亡的效應。

兩個大型前瞻性試驗分析鈣的攝入量和結腸癌之間的關係，發現更高鈣的攝入量(>1250 mg/d vs≤500 mg/d)和遠端結腸癌的相反關係。分析還表明每日攝入超過700毫克的鈣劑再增加攝入僅有最小增量效益。

同樣，10個前瞻性佇列研究的彙集分析顯示，在比較個人鈣攝入量四分位間距最高者和最低者，可減少22%的CRC風險。

觀察性研究的結果至少經3個隨機試驗評估。這三個試驗的薈萃分析包括1485名之前切除腺瘤的調查物件，得出結論是隨機接受鈣劑補充的患者結直腸腺瘤的復發風險顯著降低。

儘管在腺瘤的預防試驗中鈣劑補充有益，但鈣劑補充降低結直腸癌的風險仍未經證實的。

唯一的大型對照試驗評估這一問題，發現補充鈣和維生素D對侵入性結直腸癌發生率沒有顯著差異。問題是鈣和維生素使用的劑量是否足以防止結腸癌。

一些乳製品因為含較高的鈣量已經假設用於預防CRC。19個佇列研究的薈萃分析顯示，更高的牛奶和乳製品對結腸癌風險具保護作用但對直腸癌無效。

Omega-3：

基於魚高攝入人群的CRC發病率和死亡率較低這樣一個前提，一些研究已經評估了omega–3作為保護因素的作用。雖然一些觀察性研究提出魚肉高攝入飲食與結腸直腸癌的相反的關係，其他的沒有找到一個一致的關係。

33個觀察研究的薈萃分析發現，魚的攝入可以使總的CRC風險減少12%。此重要的相反關係在直腸癌更具推薦意義。

涉及此問題的干預試驗還無報導，來至一項隨機試驗的最佳證據發現給予家族性腺瘤息肉的個體Omega-3補充劑可以顯著減少腺瘤的發生率。

藥物：

為了降低CRC風險，一些藥物作為潛在的保護劑被研究。表2總結了下面討論的藥物報導評估這種干預研究的最佳證據。

2藥物與結直腸癌預防

阿司匹林和非甾體類抗炎藥：

阿司匹林作為藥物預防CRC的第一個證據來自一個大型的病例對照研究，在1988年發表的一項探索許多藥物與CRC的潛在關係的研究。作者很驚訝的發現阿司匹林和結腸直腸癌的風險之間相反的關係。

隨後，大量觀察和干預試驗研究阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)顯示結腸腺瘤和CRC風險減少20%至40%。

為了評估使用阿司匹林進行藥物預防，大多數干預性的安慰劑對照試驗包括個人和既往有結直腸腺瘤或癌症病史的。這些試驗的薈萃分析發現阿司匹林使用者腺瘤的發病率有一個絕對的風險減少6.7%。

儘管此薈萃分析在隨訪4年後沒有更新，並且從一個臨床試驗結果發現腫瘤復發率沒有區別，越來越多的資料出來帶來堅實的證據支持阿司匹林的保護作用。

後期的報導，英國一項研究阿司匹林主要解決心血管終點的隨機對照試驗報告，在服用阿司匹林至少5年後，CRC和其他腫瘤的發病率及死亡率削減高達50%。

關於阿司匹林預防結直腸腫瘤的最佳劑量和持續時間仍然未建立。試驗評估阿司匹林的每日劑量為80-325毫克，Lynch綜合征人群的研究600毫克/天，甚至兩個大型隨機試驗使用大劑量1200毫克/天。

低和高劑量的阿司匹林長時間使用似乎是有益的，然而阿司匹林的最小劑量和持續時間也可達到保護效果仍不確定。

一些觀測性資料支援非阿司匹林NSAID在大腸癌的預防作用也有報導，但只有很少的干預試驗資料是可用的。

三個隨機試驗評估cox-2選擇性抑制劑塞來昔布和萬絡的作用，發現有腺瘤病史的患者之前服用這些藥物可較低的腺瘤復發。

隨機分配到塞來昔布(200-400 mg/d)組，45%低風險予高劑量和33%的低風險予低劑量，患者的腺瘤風險顯著減少。

在使用萬絡的試驗中也發現了類似的好處，但是這種藥物不再具商業可用性，和在賽來昔布觀察到的一樣，因為其與心血管事件及消化性潰瘍出血相關。

NSAID舒林酸已評估，一項前瞻性試驗隨機納入375位患有腺瘤病史的個體，予舒林酸聯合鳥氨酸脫羧酶抑制劑(DFMO)或安慰劑。

聯合治療顯示總的腺瘤復發率顯著降低和進展性腺瘤的低風險（0.7%vs 8.5%），或多個腺瘤低風險(1%vs 13.2%)。儘管其結果令人鼓舞，但擔心聽力喪失和心血管毒性等潛在副作用減少了聯合使用此處方的熱情。

抗氧化劑：

一些抗氧化劑，如β-胡蘿蔔素、維生素A、維生素C、維生素E和硒，因為他們可以對抗自由基氧化所致的DNA損傷、最終致癌，而被認為具有預防癌症的作用。

儘管觀察性研究的結果的令人鼓舞，但干預試驗沒有發現抗氧化劑攝入和CRC發病率之間的明顯關係。

一項隨機安慰劑對照試驗設計，研究發現抗氧化補充劑，如口服硒(200μg/d)和維生素E(400 IU/d)沒有發現任何先前指定的減少患癌症的風險，包括CRC。

在另一個試驗，包括之前患有腺瘤的個體，在使用維生素C、維生素E和β-胡蘿蔔素補充劑後，發現與腺瘤復發風險無關。

8個安慰劑對照試驗的薈萃分析，共有17620名參與者，並未發現抗氧化補充劑，包括β-胡蘿蔔素、和維生素A、C和E在預防結直腸腺瘤的主要或次要獲益方面令人信服的證據，它的使用也不能為此目的進行推薦。

他汀類：

觀察性研究已經提出使用他汀類藥物可能降低總的癌症風險，包括結直腸癌。兩個大型臨床試驗評估辛伐他汀和普伐他汀對冠狀動脈疾病益處，其次要終點發現結腸癌的發生率減少。

最近27個隨機試驗的薈萃分析，納入174149名患者，在已任何類型腫瘤的4.9年的中位隨訪（RR=0.98）後，沒有發現他汀類藥物對腫瘤發病率或死亡率的影響。

但到目前為止，沒有一個試驗是專門設計究其在大腸癌的預防作用。

雙磷酸鹽類：

在臨床前研究中，磷酸鹽被證明具有抑制血管生成、腫瘤細胞入侵、附著和整體腫瘤進展的作用，其在降低結腸癌細胞的增殖和誘導細胞凋亡的作用也經證明。

在雙磷酸鹽的臨床前景下，兩個大型病例對照試驗認為長期使用雙磷酸鹽與CRC風險降低是相關聯。

最近，一個佇列研究和三個病例對照研究的薈萃分析，總共納入94405個暴露於雙磷酸鹽個體和283181非曝露於磷酸鹽個體，16998例結直腸癌病例和108197對照者，發現任何口服雙磷酸鹽者CRC風險下降（OR=0.71）。

然而，此分析未納入參與有86277名女性參與的護士健康研究的空的佇列研究，有801個被記錄的CRC病例。

絕經後激素治療：

觀察發現CRC的男女比例是女性低於男性，而絕經前女性低於絕經後女性。研究人員調查絕經後激素治療能否減少結直腸癌的風險。

觀測資料表明絕經後激素使用對CRC風險具保護效果，兩個薈萃分析包括流行病學研究也證實了這一發現。

一項在將近17000絕經後女性中進行的女性健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)隨機、安慰劑對照研究也顯示了此保護作用。結合雌激素加孕激素聯合而非單用雌激素可以降低CRC的風險。

儘管如此，此試驗的長期隨訪發現雌激素加黃體酮聯合治療可能降低癌症發病率而不是死亡率，因為那些曾經接受雌、孕激素聯合治療的CRCs患者在診斷為CRC時病情更易進展，且和無意義的高致死率相關。

作者檢索了那些支持日常的體育鍛煉及飲食可以作為結直腸癌的一級預防潛在合理的資料，但是考慮到飲食因素和藥物，這些可用的資料使我們不能做出決定性的改變生活的建議。

阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥一直被證明是具保護性因素，但由於擔憂潛在的毒性，一般不推薦常規使用。所以，我們應該試圖對高風險人群進行藥物預防，因為其利大於弊。

雖然，絕經後激素治療對結直腸癌獲益似乎是一致的，但經過利弊權衡之後，不推薦其作為一級預防手段，尤其是考慮到可能增加患乳腺癌和心血管疾病的風險。

增加水果和蔬菜的消費並沒有強的抗腫瘤益處，並且也不推薦補充葉酸、維生素D、鈣或維生素B6。也還沒有令人信服的證據表明使用他汀類藥物、抗氧化劑或口服雙磷酸鹽等藥物預防可以降低CRC風險。

因此，一級預防是結直腸癌篩查和預防的一個重要補充，可降低其發病率。進一步說，仍然需要進一步的研究去更好地定義值得推薦的改善生活方式的保護性因素。

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