睡眠作為影響健康的重要生活方式得到越來越多的認可。
然而,無論過短或過長的睡眠時間,以及包括失眠、睡眠呼吸障礙等睡眠障礙均被報導與不良的心血管代謝健康,包括肥胖、高血壓、2型糖尿病及心血管疾病相關。
本文綜述睡眠時間和睡眠障礙對生活方式和心血管代謝健康的影響,探討可能的機制及進一步研究方向。
美國國家睡眠基金會推薦合適的睡眠時間中青年為7~9h,老年人為7~8h,並定義了好的睡眠品質包括睡眠連續性及完整的睡眠結構等。 然而,美國國家心臟、肺和血液研究所的資料顯示,5千萬~7千萬的美國成年人經受睡眠障礙或習慣性的睡眠不足。 在我國,睡眠健康狀況也不容樂觀。 雖然很多人是出於職業、社交等而主動減少睡眠時間,仍有相當一部分人的睡眠問題由醫學或社會心理因素引起。 而失眠、睡眠呼吸暫停是其中兩種主要影響睡眠品質的睡眠障礙。
我們結合2016年美國心臟協會關於“睡眠時間和品質對生活方式和心血管代謝健康影響的科學聲明”及跟蹤最新的研究進展,對睡眠時間及睡眠障礙[失眠和(或)失眠症狀、睡眠呼吸障礙、不寧腿綜合征、週期性肢體運動障礙等]與生活方式(飲食、體力活動)及心血管疾病危險因素(包括肥胖、2型糖尿病、高血壓及心血管疾病)關聯的流行病學和臨床研究證據進行綜述,探討這些睡眠相關問題在人群中的發生、對生活方式及心血管代謝健康的影響及可能的作用機制,為從睡眠角度改善心血管代謝健康、防治心血管疾病提供理論依據。
(一)流行病學發現
肥胖及能量平衡 目前已有較多的流行病學研究報導習慣性睡眠時間減少與肥胖相關,並呈現一定的劑量反應關係。 Cappuccio等綜合了23項基於成人的橫斷面研究所做的Meta分析發現,睡眠時間每減少1h,合併的肥胖OR值為1.55(1.43~1.68)。 而睡眠時間與BMI存在線性負相關,睡眠時間每增加1hBMI減少0.35kg/㎡。
值得關注的是:①儘管大部分睡眠時間減少的人睡眠時間集中在5~6h,≤4h和(或)晚睡眠對肥胖的影響最為顯著,提示近似於急性睡眠剝奪試驗的極短時間睡眠比典型的睡眠減少風險更大;②睡眠時間減少與肥胖關聯獨立於自身報告的睡眠不足。
一方面,習慣性睡眠減少可能導致代謝改變及心血管代謝危險因素增加。另外,睡眠時間減少還可引起神經認知改變,包括受損的判斷和決策,從而傾向於選擇不良的飲食方式,感到疲勞從而減少運動(然而由於睡眠較少者可能本身傾向於更多的運動量,所以目前關於睡眠時間與活動量的關聯性並不明確),並增加食物攝入,而能量消耗幾乎不變,產生正能量平衡從而導致體重的增加。
2.糖尿病 Anothaisintawee T.等對佇列研究的Meta分析報導睡眠時間≤5,6及≥ 9h/晚對糖尿病的合併RR 值分別為1.48(1.25~1.76),1.18(1.10~1.26)和1.36(1.12~1.65)。
3.高血壓 與糖尿病關係類似,睡眠時間與高血壓風險也呈u形關聯,一項綜合13項研究的Meta分析報導短睡眠時間(≤5 h vs.7 h)和長睡眠時間(≥ 9h vs. 7 h)高血壓的OR值分別為1.61(1.28~2.02)和1.29(0.97~1.71)。女性比男性風險要高。也有報導短睡眠時間與高血壓的關聯主要在年輕人群。
4.心血管疾病 橫斷面資料提示無論睡眠時間過短或過長都與增加的代謝綜合征風險關聯,而中心性肥胖、增高的血脂、血糖和血壓同時也是心血管疾病的一系列危險因素。Meta分析發現睡眠時間與冠心病、腦卒中的風險也呈u形關聯,短和長的睡眠時間冠心病的風險的RR值分別為1.48和1.38,腦卒中RR值為1.15和1.65(P <0.05)。除了在較不健康人群,短睡眠時間與總心血管病風險及其導致的死亡關聯並沒有統計學意義,而長睡眠時間對心血管事件及死亡的RR值為1.41(1.19~1.68)。
以上主要是觀察性研究的發現,下面是一些對研究物件進行睡眠時間的干預性研究結果。
1.睡眠時間干預對能量平衡及體重的影響 睡眠限制(4h/晚)的研究物件較8~10h正常睡眠者能量攝入增加180~559kcal/d。也有報導雖然總能量攝入沒有差異,但睡眠限制者饑餓率或脂肪的攝入增加。另一方面,由於對能量消耗的定義及測定方法存在差異,睡眠限制對能量消耗的影響仍存在爭議。目前的臨床試驗並不足以得出睡眠時間影響體力活動水準的結論。而靜息能量消耗可能的增加並不足以抵消能量攝入的增加,從而導致能量的正平衡。由於倫理及安全方面的考慮,目前睡眠限制對肥胖相關因素的影響多為小樣本、短時間的干預研究,並沒有得出顯著的因果關聯,而延長睡眠時間被發現對體重有有利的影響。
2.睡眠時間干預與胰島素抵抗及心血管炎症、氧化應激和抗氧化因數 對健康人群進行睡眠剝奪試驗可導致胰島素抵抗、降低胰島素敏感性、減少葡萄糖耐受及增加糖耐量受損風險(RR≈3.0);收縮壓及舒張壓增高及夜間血壓勺型減弱;並影響其他心血管標誌物,包括導致交感神經活性增高,血漿去甲腎上腺素及一系列促炎性細胞因數(細胞間黏附分子-1,E 選擇素,白介素1β,白介素6,C反應蛋白)水準升高等。
3.睡眠時間干預與心血管代謝健康 對22名高血壓前期及1期,並且睡眠時間≤7h的研究物件隨機分組,給予6周每天增加1h睡眠,雖然血壓下降大於對照組,差異並沒有統計學意義。更大樣本量的研究有助於闡明睡眠時間干預對心血管代謝的影響。
(一)流行病學發現
1.糖尿病 Anothaisintawee T.等認為睡眠障礙應被納入糖尿病篩查的臨床指南。其中綜合11項前瞻性研究(n= 289 588)的Meta發現睡眠品質差,包括自己報告或臨床診斷的失眠,以及入睡和維持睡眠困難等失眠症狀對糖尿病風險的合併RR 值為1.40(1.21,1.63);而綜合8項研究得出阻塞性睡眠呼吸暫停對糖尿病分析的合併RR值為2.02(1.57,2.61),與糖尿病傳統的危險因素影響相當。
2.高血壓 失眠症狀對高血壓是否有影響結果是參半的。Lin Meng等綜合9項隨訪時間>1年的研究作Meta分析,發現組合的失眠症狀與高血壓發生有輕微的關聯1.05(1.01~1.08)。另一項研究物件為相對健康的老年人的佇列僅在非黑種人男性的校正模型中發現失眠症狀對高血壓發展具有保護作用,而女性和黑種人中未發現關聯。另外,失眠症狀對高血壓的影響可能與睡眠時間存在交互作用,如睡眠時間≥6h的失眠人群中未發現與高血壓的關聯,而失眠合併短睡眠時間則與高血壓存在關聯。校正睡眠時間後,失眠-高血壓關聯也只在較年輕者(32~59歲)中被發現,而在年長者(60~86歲)中則未被發現。
美國心臟學會專家共識把睡眠呼吸障礙列為高血壓可識別的病因。Meng F.等對6項研究共20637名研究物件資料進行分析,阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與增加的高血壓風險相關,OR 值為1.41(1.29~1.88),亞組分析發現關聯主要存在於男性,OR 值1.59(1.16~2.17),女性OR 值1.18(0.80~1.73)。而睡眠呼吸障礙對血壓的影響也受年齡、種族因素影響,是難治性高血壓的重要危險因素。
3.心血管疾病 研究發現失眠症狀與冠心病、腦卒中存在關聯,並與心肌梗死呈劑量反應關係,這種關係在女性更為明顯。一項基於13個研究的Meta分析發現失眠症狀與冠心病發生和死亡的RR 值為1.45(1.29~1.62),然而,一項研究報導該關聯同時存在短睡眠時間和不良的睡眠品質者。睡眠呼吸障礙與冠心病的關聯並沒有發現有統計學意義,而與缺血性腦卒中和心血管疾病複合結局的風險增加有關。不寧腿綜合征與心血管疾病風險的研究結果大部分為陰性,只有在護士健康佇列中,診斷時間>3年者與冠心病和非致死性心肌梗死相關。而在醫生健康研究中,不寧腿綜合征被報導與腦卒中相關。另一種睡眠異常,週期性肢體運動障礙被報導與複合心血管事件風險相關。
(二)可能的機制一方面,失眠及睡眠呼吸障礙等常伴隨睡眠時間的減少;另一方面,睡眠的連續性及睡眠結構被破壞,以及對生物節律的干擾可影響神經內分泌及代謝;疾病本身還可通過特有的病理生理機制,如氣道阻塞引起的血氧下降、血流動力學異常等影響心血管疾病的發生發展。
(三)睡眠障礙干預與心血管代謝健康無論是觀察性佇列研究還是通過行為或外科干預的實驗性研究均發現體重的降低可降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI),減輕甚至治癒睡眠呼吸障礙,對重度睡眠呼吸障礙者效果尤為顯著。而對睡眠呼吸障礙,主要是睡眠呼吸暫停目前最常見的治療方式為持續正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure,CPAP),其對血壓的控制作用已得到一系列研究的驗證,然而其對炎症和血脂相關指標的影響仍不明確。Kim Y.等所做的Meta分析報導CPAP治療有利於減少腦卒中及心臟疾病的風險,RR 分別為0.27(0.14,0.53)和0.54(0.38~0.75)。而SAVE 研究對2717例45~75 歲中重度睡眠呼吸暫停患者分組進行CPAP干預加常規治療或僅常規治療,經過平均3.7年的隨訪,發現CPAP雖然可減少打鼾和白天嗜睡並改善健康相關的生活品質,然而其對心血管複合結局的影響並沒有統計學意義。未來依從性更好、考慮不同通氣模式等的研究有望進一步探索及闡明睡眠障礙干預對心血管疾病的影響。
除了以上提到的睡眠時間和睡眠品質問題,職業及環境因素,包括倒班工作、城市光污染、時差、夜間進食等也可能干擾正常的生物節律,通過影響下丘腦褪黑素及皮質醇的釋放等機制,增加代謝綜合征及心血管疾病風險。因此,除了干預個體睡眠行為及睡眠相關疾病,社會環境因素同樣值得關注。
三、總結觀察性研究和試驗性研究均表明,無論短和長的睡眠時間,以及失眠和睡眠呼吸障礙等睡眠障礙都與不良的心血管代謝風險,包括肥胖、糖尿病、高血壓,以及一系列心血管疾病的發生存在關聯,睡眠時間干預對心血管代謝風險的影響還不明確,治療睡眠障礙對臨床結局,尤其是血壓控制有利。
四、展望由於睡眠時間和品質對心血管代謝健康的影響存在種族及個體差異等,採取何種治療方式,針對哪部分人群獲益更大,有待進一步的干預性研究闡明。另外,增加研究人群的多樣性,延長觀察時間,對睡眠,包括睡眠結構進行更準確客觀的測量,發展和評價更簡單地用於臨床實踐和公共衛生的篩查工具和干預策略,也是未來需要繼續研究的方向。
一方面,習慣性睡眠減少可能導致代謝改變及心血管代謝危險因素增加。另外,睡眠時間減少還可引起神經認知改變,包括受損的判斷和決策,從而傾向於選擇不良的飲食方式,感到疲勞從而減少運動(然而由於睡眠較少者可能本身傾向於更多的運動量,所以目前關於睡眠時間與活動量的關聯性並不明確),並增加食物攝入,而能量消耗幾乎不變,產生正能量平衡從而導致體重的增加。
2.糖尿病 Anothaisintawee T.等對佇列研究的Meta分析報導睡眠時間≤5,6及≥ 9h/晚對糖尿病的合併RR 值分別為1.48(1.25~1.76),1.18(1.10~1.26)和1.36(1.12~1.65)。
3.高血壓 與糖尿病關係類似,睡眠時間與高血壓風險也呈u形關聯,一項綜合13項研究的Meta分析報導短睡眠時間(≤5 h vs.7 h)和長睡眠時間(≥ 9h vs. 7 h)高血壓的OR值分別為1.61(1.28~2.02)和1.29(0.97~1.71)。女性比男性風險要高。也有報導短睡眠時間與高血壓的關聯主要在年輕人群。
4.心血管疾病 橫斷面資料提示無論睡眠時間過短或過長都與增加的代謝綜合征風險關聯,而中心性肥胖、增高的血脂、血糖和血壓同時也是心血管疾病的一系列危險因素。Meta分析發現睡眠時間與冠心病、腦卒中的風險也呈u形關聯,短和長的睡眠時間冠心病的風險的RR值分別為1.48和1.38,腦卒中RR值為1.15和1.65(P <0.05)。除了在較不健康人群,短睡眠時間與總心血管病風險及其導致的死亡關聯並沒有統計學意義,而長睡眠時間對心血管事件及死亡的RR值為1.41(1.19~1.68)。
以上主要是觀察性研究的發現,下面是一些對研究物件進行睡眠時間的干預性研究結果。
1.睡眠時間干預對能量平衡及體重的影響 睡眠限制(4h/晚)的研究物件較8~10h正常睡眠者能量攝入增加180~559kcal/d。也有報導雖然總能量攝入沒有差異,但睡眠限制者饑餓率或脂肪的攝入增加。另一方面,由於對能量消耗的定義及測定方法存在差異,睡眠限制對能量消耗的影響仍存在爭議。目前的臨床試驗並不足以得出睡眠時間影響體力活動水準的結論。而靜息能量消耗可能的增加並不足以抵消能量攝入的增加,從而導致能量的正平衡。由於倫理及安全方面的考慮,目前睡眠限制對肥胖相關因素的影響多為小樣本、短時間的干預研究,並沒有得出顯著的因果關聯,而延長睡眠時間被發現對體重有有利的影響。
2.睡眠時間干預與胰島素抵抗及心血管炎症、氧化應激和抗氧化因數 對健康人群進行睡眠剝奪試驗可導致胰島素抵抗、降低胰島素敏感性、減少葡萄糖耐受及增加糖耐量受損風險(RR≈3.0);收縮壓及舒張壓增高及夜間血壓勺型減弱;並影響其他心血管標誌物,包括導致交感神經活性增高,血漿去甲腎上腺素及一系列促炎性細胞因數(細胞間黏附分子-1,E 選擇素,白介素1β,白介素6,C反應蛋白)水準升高等。
3.睡眠時間干預與心血管代謝健康 對22名高血壓前期及1期,並且睡眠時間≤7h的研究物件隨機分組,給予6周每天增加1h睡眠,雖然血壓下降大於對照組,差異並沒有統計學意義。更大樣本量的研究有助於闡明睡眠時間干預對心血管代謝的影響。
(一)流行病學發現
1.糖尿病 Anothaisintawee T.等認為睡眠障礙應被納入糖尿病篩查的臨床指南。其中綜合11項前瞻性研究(n= 289 588)的Meta發現睡眠品質差,包括自己報告或臨床診斷的失眠,以及入睡和維持睡眠困難等失眠症狀對糖尿病風險的合併RR 值為1.40(1.21,1.63);而綜合8項研究得出阻塞性睡眠呼吸暫停對糖尿病分析的合併RR值為2.02(1.57,2.61),與糖尿病傳統的危險因素影響相當。
2.高血壓 失眠症狀對高血壓是否有影響結果是參半的。Lin Meng等綜合9項隨訪時間>1年的研究作Meta分析,發現組合的失眠症狀與高血壓發生有輕微的關聯1.05(1.01~1.08)。另一項研究物件為相對健康的老年人的佇列僅在非黑種人男性的校正模型中發現失眠症狀對高血壓發展具有保護作用,而女性和黑種人中未發現關聯。另外,失眠症狀對高血壓的影響可能與睡眠時間存在交互作用,如睡眠時間≥6h的失眠人群中未發現與高血壓的關聯,而失眠合併短睡眠時間則與高血壓存在關聯。校正睡眠時間後,失眠-高血壓關聯也只在較年輕者(32~59歲)中被發現,而在年長者(60~86歲)中則未被發現。
美國心臟學會專家共識把睡眠呼吸障礙列為高血壓可識別的病因。Meng F.等對6項研究共20637名研究物件資料進行分析,阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與增加的高血壓風險相關,OR 值為1.41(1.29~1.88),亞組分析發現關聯主要存在於男性,OR 值1.59(1.16~2.17),女性OR 值1.18(0.80~1.73)。而睡眠呼吸障礙對血壓的影響也受年齡、種族因素影響,是難治性高血壓的重要危險因素。
3.心血管疾病 研究發現失眠症狀與冠心病、腦卒中存在關聯,並與心肌梗死呈劑量反應關係,這種關係在女性更為明顯。一項基於13個研究的Meta分析發現失眠症狀與冠心病發生和死亡的RR 值為1.45(1.29~1.62),然而,一項研究報導該關聯同時存在短睡眠時間和不良的睡眠品質者。睡眠呼吸障礙與冠心病的關聯並沒有發現有統計學意義,而與缺血性腦卒中和心血管疾病複合結局的風險增加有關。不寧腿綜合征與心血管疾病風險的研究結果大部分為陰性,只有在護士健康佇列中,診斷時間>3年者與冠心病和非致死性心肌梗死相關。而在醫生健康研究中,不寧腿綜合征被報導與腦卒中相關。另一種睡眠異常,週期性肢體運動障礙被報導與複合心血管事件風險相關。
(二)可能的機制一方面,失眠及睡眠呼吸障礙等常伴隨睡眠時間的減少;另一方面,睡眠的連續性及睡眠結構被破壞,以及對生物節律的干擾可影響神經內分泌及代謝;疾病本身還可通過特有的病理生理機制,如氣道阻塞引起的血氧下降、血流動力學異常等影響心血管疾病的發生發展。
(三)睡眠障礙干預與心血管代謝健康無論是觀察性佇列研究還是通過行為或外科干預的實驗性研究均發現體重的降低可降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI),減輕甚至治癒睡眠呼吸障礙,對重度睡眠呼吸障礙者效果尤為顯著。而對睡眠呼吸障礙,主要是睡眠呼吸暫停目前最常見的治療方式為持續正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure,CPAP),其對血壓的控制作用已得到一系列研究的驗證,然而其對炎症和血脂相關指標的影響仍不明確。Kim Y.等所做的Meta分析報導CPAP治療有利於減少腦卒中及心臟疾病的風險,RR 分別為0.27(0.14,0.53)和0.54(0.38~0.75)。而SAVE 研究對2717例45~75 歲中重度睡眠呼吸暫停患者分組進行CPAP干預加常規治療或僅常規治療,經過平均3.7年的隨訪,發現CPAP雖然可減少打鼾和白天嗜睡並改善健康相關的生活品質,然而其對心血管複合結局的影響並沒有統計學意義。未來依從性更好、考慮不同通氣模式等的研究有望進一步探索及闡明睡眠障礙干預對心血管疾病的影響。
除了以上提到的睡眠時間和睡眠品質問題,職業及環境因素,包括倒班工作、城市光污染、時差、夜間進食等也可能干擾正常的生物節律,通過影響下丘腦褪黑素及皮質醇的釋放等機制,增加代謝綜合征及心血管疾病風險。因此,除了干預個體睡眠行為及睡眠相關疾病,社會環境因素同樣值得關注。
三、總結觀察性研究和試驗性研究均表明,無論短和長的睡眠時間,以及失眠和睡眠呼吸障礙等睡眠障礙都與不良的心血管代謝風險,包括肥胖、糖尿病、高血壓,以及一系列心血管疾病的發生存在關聯,睡眠時間干預對心血管代謝風險的影響還不明確,治療睡眠障礙對臨床結局,尤其是血壓控制有利。
四、展望由於睡眠時間和品質對心血管代謝健康的影響存在種族及個體差異等,採取何種治療方式,針對哪部分人群獲益更大,有待進一步的干預性研究闡明。另外,增加研究人群的多樣性,延長觀察時間,對睡眠,包括睡眠結構進行更準確客觀的測量,發展和評價更簡單地用於臨床實踐和公共衛生的篩查工具和干預策略,也是未來需要繼續研究的方向。