「Nature子刊」中科院徐林：記憶的快速泛化由左右腦的聯繫控制

“左腦袋是水，

右腦袋是面，

不動沒事，

一動就成漿糊了！”

----來自網路的笑話

這是一則朋友之間開玩笑的話， 雖是玩笑， 但能看出人們對於左右腦的功能區分有著十足的興趣。

在大眾認知和心理學中， 左右腦似乎與不同的能力相關， 比如人們認為左腦負責邏輯思維等理性的東西， 而右腦負責情感、音樂等感性的任務， 正是“一半海水、一半火焰“。

“一半海水， 一半火焰”

那麼“海水”和“火焰”究竟是怎麼互相合作的呢？他們的合作有何重要功能？且看今天的研究工作：“The interhemispheric CA1 circuit governs rapid generalisation but not fear memory”(1)。

舉一反三是怎麼實現的？

記憶是人類永恆的話題， 我們每天都在獲取各種各樣的資訊並將其編碼為記憶， 存儲下來。 然而， 大家一定有所體會， 學習的條件和記憶提取的條件極少情況下是類似的，

換句話說， 我們所學的東西都是活學活用的， 並不依賴於記憶內容的精確重現， 這種現象就依賴於記憶的泛化。 正是有了泛化， 我們才能夠不斷把新知識與過去的知識融合起來。

那麼， 記憶的泛化如何發生？

過去的研究告訴我們，

記憶形成後， 需要數周的時間， 記憶的泛化才能形成， 所以人們一致認為記憶的泛化是一個緩慢的過程。 但是， 這種理論與我們的體會亦有矛盾， 我們常常能夠在短期內， 依靠一些片段， 回憶起之前發生的事情， 這就是記憶的快速泛化。

瞭解記憶快速泛化非常重要，

因為很多疾病， 比如阿爾茨海默症， 患者早期的泛化即受損， 而其精准記憶能力並沒有受到影響。 一旦我們瞭解了快速泛化的原理， 我們能夠對此類疾病進行早期診斷。

另外， 相信很多朋友已經觀看了熱播的馮小剛導演作品《芳華》， 劇中女主角何小萍在經受刺激後產生的精神疾病， 可能也與記憶的過度泛化有關， 這也是嚴重的社會問題， 特別是對於那些經歷過嚴重精神刺激的人群。

那麼，我們前面提到的左右腦關係與記憶泛化有何聯繫呢？

2017年12月19日，Nature Communications線上刊登了中國科學院動物模型與人類疾病機理重點實驗室徐林研究員等人的重要工作，為我們揭示了左右腦海馬CA1之間的聯繫與記憶快速泛化的關係。這也是和元合作研究者的又一重大研究進展。

研究結果

1，記憶泛化的形成和消退模型

“工欲善其事，必先利其器”，要研究記憶泛化，我們首先需要記憶泛化的模型。文中，第一作者周恒博士等人在經典的恐懼條件記憶模型基礎上，全新構建了一套記憶泛化的行為模型（圖1）。

如圖1所示，動物在適應環境後1天被放置在訓練籠（T-box）給予電擊，隨後分別在訓練籠和另一個類似的泛化籠（G-box）中檢測恐懼記憶，恐懼記憶由動物在環境中的強直程度（Freezing%）指示。

作者首先觀察到，T-box中，動物快速地產生恐懼記憶；而在沒有經受過電擊刺激的G-box，學習後1小時，動物也發生了恐懼行為，我們可以定義為“泛化記憶”（圖1b）。在此基礎上，作者進一步觀察了更多的記憶細節（圖1c），發現經過記憶的消退（圖1d），1天后，動物對恐懼記憶（T-box中檢測的內容）產生明顯消退，而泛化記憶（G-box中測試的內容）在記憶消退開始時即迅速消退，進一步說明二者是不同的記憶。

圖1 記憶泛化的形成和消退模型

2，記憶泛化需要雙側海馬CA1腦區

構建模型後，作者進一步檢驗記憶快速泛化的神經環路機制。作者發現訓練前，藥物損毀雙側或單側海馬CA1除影響恐懼記憶外，還顯著損傷泛化記憶（G-box）；而在訓練後、記憶提取前損毀單側CA1不影響記憶提取，與過去發現一致，但是會顯著損傷泛化記憶（圖2）。

為了進一步檢測這種現象，作者構建了單側足底電擊的恐懼記憶模型（圖2e），發現這種理論上對側支配的記憶，其泛化後的記憶同樣依賴於雙側海馬的功能。

圖2 記憶泛化需要雙側海馬CA1腦區

3，雙側海馬CA1的聯繫

接下來作者借助病毒示蹤和電生理的手段解析了雙側海馬CA1之間的突觸聯繫（圖3a-d）。進一步，為了檢驗這條突觸聯繫與泛化記憶的關係，作者使用腺相關病毒載體，將破傷風毒素輕鏈（TetLC表達在海馬CA1），阻斷海馬CA1投射神經元的遞質釋放，發現雙側阻斷明顯損傷恐懼記憶和泛化記憶，而單側損傷影響的是泛化記憶。

借助光遺傳學技術，他們同樣發現，無論光遺傳抑制單側還是雙側海馬CA1神經元活動，都會顯著損傷泛化記憶（圖3）。

圖3 雙側海馬CA1的聯繫與記憶泛化

4，泛化記憶誘發雙側海馬CA1神經元突觸聯繫變化

通過電生理實驗，作者發現雙側海馬CA1神經元的突觸聯繫在恐懼學習後發生增強（圖4a-d）。在記憶消退發生後，泛化記憶迅速消退（圖1），同時雙側海馬CA1的突觸聯繫增強現象消失（圖4e-f）。最後，作者在同側CA1注射AAV-hM3Dq，表達化學遺傳學通道，在對側海馬CA1注射化學遺傳學通道的配體CNO，增強雙側CA1聯繫，發現這種操作能夠顯著增強記憶的泛化（圖4g-h）。

圖4 泛化記憶誘發雙側海馬CA1神經元突觸聯繫變化

總 結

記憶泛化的機理是神經科學的熱點和難點之一，解析其中的奧秘對於理解記憶相關的疾病，如創傷後應激綜合征（PTSD），以及未來的人工智慧模糊學習等至關重要。文中使用的大量光遺傳、化學遺傳學技術相關的AAV病毒載體均由和元上海提供，我們恭喜徐林老師等科學家的成果發表，並將繼續致力於為廣大神經科學家提供更好的工具病毒，助力神經科學和“中國腦計畫“。

那麼，我們前面提到的左右腦關係與記憶泛化有何聯繫呢？

2017年12月19日，Nature Communications線上刊登了中國科學院動物模型與人類疾病機理重點實驗室徐林研究員等人的重要工作，為我們揭示了左右腦海馬CA1之間的聯繫與記憶快速泛化的關係。這也是和元合作研究者的又一重大研究進展。

研究結果

1，記憶泛化的形成和消退模型

“工欲善其事，必先利其器”，要研究記憶泛化，我們首先需要記憶泛化的模型。文中，第一作者周恒博士等人在經典的恐懼條件記憶模型基礎上，全新構建了一套記憶泛化的行為模型（圖1）。

如圖1所示，動物在適應環境後1天被放置在訓練籠（T-box）給予電擊，隨後分別在訓練籠和另一個類似的泛化籠（G-box）中檢測恐懼記憶，恐懼記憶由動物在環境中的強直程度（Freezing%）指示。

作者首先觀察到，T-box中，動物快速地產生恐懼記憶；而在沒有經受過電擊刺激的G-box，學習後1小時，動物也發生了恐懼行為，我們可以定義為“泛化記憶”（圖1b）。在此基礎上，作者進一步觀察了更多的記憶細節（圖1c），發現經過記憶的消退（圖1d），1天后，動物對恐懼記憶（T-box中檢測的內容）產生明顯消退，而泛化記憶（G-box中測試的內容）在記憶消退開始時即迅速消退，進一步說明二者是不同的記憶。

圖1 記憶泛化的形成和消退模型

2，記憶泛化需要雙側海馬CA1腦區

構建模型後，作者進一步檢驗記憶快速泛化的神經環路機制。作者發現訓練前，藥物損毀雙側或單側海馬CA1除影響恐懼記憶外，還顯著損傷泛化記憶（G-box）；而在訓練後、記憶提取前損毀單側CA1不影響記憶提取，與過去發現一致，但是會顯著損傷泛化記憶（圖2）。

為了進一步檢測這種現象，作者構建了單側足底電擊的恐懼記憶模型（圖2e），發現這種理論上對側支配的記憶，其泛化後的記憶同樣依賴於雙側海馬的功能。

圖2 記憶泛化需要雙側海馬CA1腦區

3，雙側海馬CA1的聯繫

接下來作者借助病毒示蹤和電生理的手段解析了雙側海馬CA1之間的突觸聯繫（圖3a-d）。進一步，為了檢驗這條突觸聯繫與泛化記憶的關係，作者使用腺相關病毒載體，將破傷風毒素輕鏈（TetLC表達在海馬CA1），阻斷海馬CA1投射神經元的遞質釋放，發現雙側阻斷明顯損傷恐懼記憶和泛化記憶，而單側損傷影響的是泛化記憶。

借助光遺傳學技術，他們同樣發現，無論光遺傳抑制單側還是雙側海馬CA1神經元活動，都會顯著損傷泛化記憶（圖3）。

圖3 雙側海馬CA1的聯繫與記憶泛化

4，泛化記憶誘發雙側海馬CA1神經元突觸聯繫變化

通過電生理實驗，作者發現雙側海馬CA1神經元的突觸聯繫在恐懼學習後發生增強（圖4a-d）。在記憶消退發生後，泛化記憶迅速消退（圖1），同時雙側海馬CA1的突觸聯繫增強現象消失（圖4e-f）。最後，作者在同側CA1注射AAV-hM3Dq，表達化學遺傳學通道，在對側海馬CA1注射化學遺傳學通道的配體CNO，增強雙側CA1聯繫，發現這種操作能夠顯著增強記憶的泛化（圖4g-h）。

圖4 泛化記憶誘發雙側海馬CA1神經元突觸聯繫變化

總 結

記憶泛化的機理是神經科學的熱點和難點之一，解析其中的奧秘對於理解記憶相關的疾病，如創傷後應激綜合征（PTSD），以及未來的人工智慧模糊學習等至關重要。文中使用的大量光遺傳、化學遺傳學技術相關的AAV病毒載體均由和元上海提供，我們恭喜徐林老師等科學家的成果發表，並將繼續致力於為廣大神經科學家提供更好的工具病毒，助力神經科學和“中國腦計畫“。