腎損傷一般是指各種致病因素造成的腎小球成腎小管功能障礙。 腎臟是機體血流量較大的器, 血液中的毒物可迅速到這腎臟;腎臟對尿液的濃縮功能又進一步提高腎臟細胞和腎小管內毒物的濃度:多數藥物吸收後, 主要經腎小球濾過、近曲小管分泌遠曲小管重吸收和小管上皮細胞降解等代謝過程排出體外。 在這一過程中均可累及腎而發生結構和功能改變, 導致腎臟損傷臨床上已經公認腎對某些藥物敏感, 如氨基糖苷類抗生素、非甾體抗炎藥和放射造影劑等, 現按藥物分類對藥物引起腎損傷作用做以下回顧。
抗菌藥1.氨基糖苷類藥物: 氨基糖苷類藥物在體內絕大部分(約90%)以原形從腎臟排出, 其經腎小球過積聚在溶酶體內, 與帶負電荷磷脂和核酸結合, 抑制磷脂酶和蛋白激酶c,妨礙磷脂醯肌醇降解, 導致溶酶體內磷脂增多, 形成髓樣小體, 改變鈣膜轉運。 腎小管內電解質鈣、鎂轉運下降、葡萄糖重吸收和腎管蛋白異常, 使細胞受損, 減緩受損細胞膜修復, 溶酶體腫脹破裂, 近曲小管上皮細胞死亡, 引起腎小管細胞結構和功能的改變, 最後導致急性腎小管壞死。 氨基糖苷類抗生素中以新黴素造成腎損害最重, 慶大黴素的損害也較明顯。 2.青黴素及頭孢菌素:青黴素類藥由於過敏反應造成急性間質性腎炎,
抗病赤藥:阿昔洛韋等抗病毒藥物在腎小管沉積, 藥物結晶阻塞腎小管或集合管, 其降解產物與腎小管和腎間質蛋白相互作用, 誘發抗體產生, 形成抗原一抗體複合物, 引發毒性免疫性反應或超敏反應等引起腎內梗阻, 導致急性腎功能衰竭。
抗腫瘤藥:順鉑和其他鉑類是有力的近端小管毒素, 其直接與腎小管細胞的DNA 形成共價加合物, 導致DNA缺損, 破壞蛋白的複製, 細胞週期停止和細胞凋亡, 導致腎毒性。 順鉑對腎損傷作用表現為近端、遠端小管及集合管細胞受損, 刷狀緣消失,
免疫抑制藥:環孢素(CsA)具有急性、慢性腎毒性。 報導證明, 氧化損傷是CSA腎毒性的主要機制, CsA 增加腎組織中活性氧、氧化應激反應和脂質過氧化物的最終產物丙二醛(MDA)的含量, 引起腎毒性。 他克莫司能導致遠端腎小管酸中毒,與它可能降低集合管泌氫功能有關,打破機體的酸堿平衡,使腎臟排鎂增加而產生典型的低鎂血症,降低腎臟尿液濃縮功能,促使腎小球濾過被中的結合的毒物分解、釋放。FK506對腎臟損傷的病理學改變主要表現在腎小球系膜細胞增生,血清肌酐濃度增高,GFR降低,腎血流量減少,腎小管鈣質沉積,腎小管萎縮和變性,腎小動脈硬化和間質纖維化。
非甾體抗炎藥(NSAIDs):NSAIDS抑制環氧化酶,從而抑制前列腺素合成,使後者維持腎血管擴張的效應降低,引起髓質小血管收縮,腎血流量減少,腎間質纖維化、腎小管萎縮和局灶淋巴-單核細胞浸潤,嚴重者可致局灶或完全腎小球硬化。臨床表現為少尿、水鈉瀦留和高血鉀症。過量的對乙醯氨基酚能在腎髓質細胞或血漿中蓄積,產生可與蛋白結合的活性代謝物,進一步發生單電子氧化,耗竭腎髓質細胞中的谷胱甘肽,減少活性代謝產物的失活,增加它與大分子的結合,加重活性代謝產物的毒性反應,引起急性腎小管壞死。雙氯芬酸通過解偶聯作用,減少線粒體內的還原當量,抑制蘋果酸-天冬氨酸穿梭機制,使腎細胞中ATP合成和線粒體膜電位減少,產生腎毒性。
腎素一醛固酮一血管緊張素系統抑制藥:血管緊張素(AngII)介匯出球小動脈血管收縮,維持腎前衰竭中的低血壓、鹽水耗竭、雙腎動脈狹窄,腎小球壓力和腎小球濾過率降低。腎素一醛固酮-血管緊張素系統(RAAS)抑制藥(如卡托普利阻止AngII的形成或作用,消除這些保護性機制,腎血流量減少,引起腎組織損傷。RAAS抑制藥引|起的腎毒性是可逆的,停止使用後,RAAS抑制藥引發的腎損傷可以恢復正常。
利尿藥:各類利尿藥均有潛在的腎毒性,發生機制主要包括細胞毒作用、過敏反應和代謝紊亂。利尿藥用後出現的水、電解質及酸堿平衡紊亂、高尿酸血症或高尿鈣症,引起腎損害。臨床表現為過敏性間質性腎炎或過敏性腎血管炎。
放射性造影劑:高滲透碘化造影劑主要成分是有機碘,具有一定的腎毒性,注射後血漿滲透壓升高引起血管擴張,RAAS系統反應使血管收縮,腎血流和GFR降低,全身性缺氧和增加腎小管氧氣消耗,而低氧損傷啟動白細胞聚集,導致進一步腐蝕組織,造成腎髓襻升枝粗段壞死。另外造影劑的高滲性還可使紅細胞變形聚集並增加微循環血液黏度,也加重腎缺血。已證明可誘導增加已有腎病、糖尿病、心力衰竭或低血壓疾病患者的腎毒性。
抗骨質疏鬆藥:含氮的二膦酸鹽使尿蛋白和血清尿素明顯增加,谷胱甘肽-S- 轉移酶(GST和乳酸脫氫酶CLDH)升高,引起腎臟損傷。二膦酸鹽的腎損傷機制是二膦酸鹽在腎組織中蓄積,打破細胞內環境的穩定平衡,導致腎細胞結構和功能發生改變,腎小管上皮細胞壞死。臨床用大劑量二膦酸鹽靜脈給藥時要稀釋和緩慢注射。
傳統中藥:一些長期服用含中草藥減肥藥的年輕女性發生進行性腎功能衰竭,開始引起人們對中藥腎毒性的注意。一些有關中藥腎毒性的論著,甚至提出“中藥性腎炎”的概念,中藥腎毒性也越來越受到重視。隨著對中藥研究的不斷深人,發現有關中藥及其製劑導致腎損傷的報導,其中雷公藤、斑蝥、魚膽、蒼耳子、木通、蜈蚣及含汞的中成藥引起腎損害最多。研究發現辛、苦是致腎損傷中草藥的主要藥味。中藥引起腎臟損害時表現各異,全身症狀有乏力、食欲不振、噁心嘔吐、皮膚瘙癢、貧血、心慌、氣短等; 泌尿系統的表現以腎衰和各種腎炎為主,按病情進展快慢可引起急性和慢性腎衰。急性腎功能衰竭多在服用中藥後較短時間內發生,常有明顯的胃腸道症狀,很快出現氮質血症、少尿、無尿。病理表現為急性腎小管壞死,也可為急性間質性腎炎,預後一般較好,及時停藥並給予支援治療常可恢復。慢性腎功能衰竭起病隱匿,呈進行性發展,多表現為腎小管間質纖維化,病變較難逆轉。關木通是目前中藥腎毒性研究最多的一種中藥。它是馬兜鈴科植物木通馬兜鈴的乾燥藤莖,俗稱關木通。主要成分馬兜鈴酸是一種強力腎毒性和致癌性物質,它對腎臟的損傷表現為低滲尿、尿量增加。研究證明,人長期服用馬兜鈴酸製劑不但對腎臟腫瘤發展有關,而且與腎纖維化過程也有關。
結語:許多藥物是通過多種途徑和機制引發腎損傷。許多藥物進人體內後,對腎臟產生直接和間接毒性,引起腎功能下降。臨床的急性腎損傷是多由藥物引起的。隨著藥物臨床應用的售後監測,一些常用藥少見腎臟損傷的發生率也會逐漸升高。加強有關藥物毒性作用的認識,避免和減少藥物劑量過大或聯合用藥時加劇對腎臟損傷,確保患者藥物治療合理、安全和有效。
他克莫司能導致遠端腎小管酸中毒,與它可能降低集合管泌氫功能有關,打破機體的酸堿平衡,使腎臟排鎂增加而產生典型的低鎂血症,降低腎臟尿液濃縮功能,促使腎小球濾過被中的結合的毒物分解、釋放。FK506對腎臟損傷的病理學改變主要表現在腎小球系膜細胞增生,血清肌酐濃度增高,GFR降低,腎血流量減少,腎小管鈣質沉積,腎小管萎縮和變性,腎小動脈硬化和間質纖維化。非甾體抗炎藥(NSAIDs):NSAIDS抑制環氧化酶,從而抑制前列腺素合成,使後者維持腎血管擴張的效應降低,引起髓質小血管收縮,腎血流量減少,腎間質纖維化、腎小管萎縮和局灶淋巴-單核細胞浸潤,嚴重者可致局灶或完全腎小球硬化。臨床表現為少尿、水鈉瀦留和高血鉀症。過量的對乙醯氨基酚能在腎髓質細胞或血漿中蓄積,產生可與蛋白結合的活性代謝物,進一步發生單電子氧化,耗竭腎髓質細胞中的谷胱甘肽,減少活性代謝產物的失活,增加它與大分子的結合,加重活性代謝產物的毒性反應,引起急性腎小管壞死。雙氯芬酸通過解偶聯作用,減少線粒體內的還原當量,抑制蘋果酸-天冬氨酸穿梭機制,使腎細胞中ATP合成和線粒體膜電位減少,產生腎毒性。
腎素一醛固酮一血管緊張素系統抑制藥:血管緊張素(AngII)介匯出球小動脈血管收縮,維持腎前衰竭中的低血壓、鹽水耗竭、雙腎動脈狹窄,腎小球壓力和腎小球濾過率降低。腎素一醛固酮-血管緊張素系統(RAAS)抑制藥(如卡托普利阻止AngII的形成或作用,消除這些保護性機制,腎血流量減少,引起腎組織損傷。RAAS抑制藥引|起的腎毒性是可逆的,停止使用後,RAAS抑制藥引發的腎損傷可以恢復正常。
利尿藥:各類利尿藥均有潛在的腎毒性,發生機制主要包括細胞毒作用、過敏反應和代謝紊亂。利尿藥用後出現的水、電解質及酸堿平衡紊亂、高尿酸血症或高尿鈣症,引起腎損害。臨床表現為過敏性間質性腎炎或過敏性腎血管炎。
放射性造影劑:高滲透碘化造影劑主要成分是有機碘,具有一定的腎毒性,注射後血漿滲透壓升高引起血管擴張,RAAS系統反應使血管收縮,腎血流和GFR降低,全身性缺氧和增加腎小管氧氣消耗,而低氧損傷啟動白細胞聚集,導致進一步腐蝕組織,造成腎髓襻升枝粗段壞死。另外造影劑的高滲性還可使紅細胞變形聚集並增加微循環血液黏度,也加重腎缺血。已證明可誘導增加已有腎病、糖尿病、心力衰竭或低血壓疾病患者的腎毒性。
抗骨質疏鬆藥:含氮的二膦酸鹽使尿蛋白和血清尿素明顯增加,谷胱甘肽-S- 轉移酶(GST和乳酸脫氫酶CLDH)升高,引起腎臟損傷。二膦酸鹽的腎損傷機制是二膦酸鹽在腎組織中蓄積,打破細胞內環境的穩定平衡,導致腎細胞結構和功能發生改變,腎小管上皮細胞壞死。臨床用大劑量二膦酸鹽靜脈給藥時要稀釋和緩慢注射。
傳統中藥:一些長期服用含中草藥減肥藥的年輕女性發生進行性腎功能衰竭,開始引起人們對中藥腎毒性的注意。一些有關中藥腎毒性的論著,甚至提出“中藥性腎炎”的概念,中藥腎毒性也越來越受到重視。隨著對中藥研究的不斷深人,發現有關中藥及其製劑導致腎損傷的報導,其中雷公藤、斑蝥、魚膽、蒼耳子、木通、蜈蚣及含汞的中成藥引起腎損害最多。研究發現辛、苦是致腎損傷中草藥的主要藥味。中藥引起腎臟損害時表現各異,全身症狀有乏力、食欲不振、噁心嘔吐、皮膚瘙癢、貧血、心慌、氣短等; 泌尿系統的表現以腎衰和各種腎炎為主,按病情進展快慢可引起急性和慢性腎衰。急性腎功能衰竭多在服用中藥後較短時間內發生,常有明顯的胃腸道症狀,很快出現氮質血症、少尿、無尿。病理表現為急性腎小管壞死,也可為急性間質性腎炎,預後一般較好,及時停藥並給予支援治療常可恢復。慢性腎功能衰竭起病隱匿,呈進行性發展,多表現為腎小管間質纖維化,病變較難逆轉。關木通是目前中藥腎毒性研究最多的一種中藥。它是馬兜鈴科植物木通馬兜鈴的乾燥藤莖,俗稱關木通。主要成分馬兜鈴酸是一種強力腎毒性和致癌性物質,它對腎臟的損傷表現為低滲尿、尿量增加。研究證明,人長期服用馬兜鈴酸製劑不但對腎臟腫瘤發展有關,而且與腎纖維化過程也有關。
結語:許多藥物是通過多種途徑和機制引發腎損傷。許多藥物進人體內後,對腎臟產生直接和間接毒性,引起腎功能下降。臨床的急性腎損傷是多由藥物引起的。隨著藥物臨床應用的售後監測,一些常用藥少見腎臟損傷的發生率也會逐漸升高。加強有關藥物毒性作用的認識,避免和減少藥物劑量過大或聯合用藥時加劇對腎臟損傷,確保患者藥物治療合理、安全和有效。