上海生科院發現哺乳動物心臟發育新機制

近期， 中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組的研究成果， 以 Identification of a hybrid myocardial zone in the mammalian heart after birth 為題， 線上發表在 Nature Communications 上。 該研究發現哺乳動物心臟發育過程中心肌緻密化的細胞和分子新機制。

在胚胎心臟發育過程中， 心肌細胞增殖形成向心腔內突起的網狀心肌小梁。 心肌小梁擔負著增加心肌品質與表面積、增強心肌收縮力、分流腔室內血液和參與心臟傳導系統形成等重要功能。 相互交織的網狀心肌小梁在圍產期發生形態變化後逐漸消失。 出生後心臟的心室壁主要由緻密的心肌組成，

心內膜表面相對較平滑。 如果心肌小梁的形態變化過程受到影響， 會導致心肌緻密化不全， 是以心肌過度小梁化和緻密心肌層變薄為特徵的一種先天性心肌病， 以心力衰竭、心律失常和血栓栓塞為主要症狀， 因主要累及左心室， 常被稱為左心室緻密化不全（LVNC）。 是繼擴張型心肌病和肥大性心肌病之後第三種最常見的心肌病。 然而， 心肌緻密化不全的發病原因尚未明確。 清楚瞭解胚胎心臟心肌小梁緻密化的機制， 對明確左心室緻密化不全的發病原因具有重要意義。 關於心肌小梁形態轉變的機制有兩種假說：一種是緻密心肌層擴增假說， 認為在胚胎發育晚期或圍產期， 緻密心肌層擴增填補了網狀心肌小梁間隙， 使心肌小梁逐漸形成出生後心臟緻密的心室壁；另一種是心肌小梁融合假說， 認為心肌小梁自身通過擴增和融合形成出生後緻密的心室壁， 而胚胎期緻密心肌層不參與此過程。 這兩種假說的區別在於心肌小梁轉變成緻密心室壁的方式不同。

為了明確心肌小梁緻密化的機制， 副研究員田雪瑩等在研究員周斌的指導下， 利用遺傳譜系示蹤技術追蹤胚胎期心肌小梁和緻密心肌層在出生後心臟中的命運。 研究發現， 胚胎期的心肌小梁較少增殖， 融合成心室壁的心內膜下心肌層；緻密心肌層在胚胎發育晚期和新生期顯著增殖形成增厚的心外膜下心肌層；位於這兩層心肌之間的混合區是由來源於心肌小梁和緻密心肌層的心肌細胞共同組成，

緻密心肌層心肌細胞向心腔內增殖， 使心肌小梁體積增大， 壓縮小梁間隙， 促進心肌小梁融合成緻密心肌。 在心肌小梁融合的過程中， 嵌入小梁之間的心內膜細胞參與了冠狀動脈內皮的形成。 與研究組此前發現在內側心室壁冠狀動脈重新生成的過程中伴隨著心肌小梁緻密化的研究結果一致。

以往研究認為， 緻密化不全是由於心肌小梁過度化造成的， 忽視了因緻密心肌層參與減少導致小梁緻密化程度降低的因素。 這項研究通過特異性敲除胚胎期緻密心肌層心肌細胞中的 Yap1 基因， 使緻密心肌層心肌細胞增殖減少， 抑制其參與心室壁中間混合區的形成， 導致出生後心肌過度小梁化和緻密心肌層變薄。

表明心肌緻密化不全不能僅歸因於心肌小梁本身過度化的缺陷， 胚胎期緻密心肌層的擴增及其參與心肌混合區的形成， 對發育形成正常的心室壁至關重要， 這項研究為進一步探索心肌緻密化不全的發病機制提供了重要資訊。

研究工作得到了中科院、科技部、國家自然科學基金委員會及上海市科學技術委員會的資助。