化學藥｜一文告訴你，新藥是怎麼從研發到上市的，收藏！

藥物研發是醫藥公司運轉的齒輪， 推動公司發展。 而新藥研發是一項投資高、風險高、週期長， 競爭激烈， 但利潤率高的工程。 一個新藥從研發到上市， 都要經歷那些過程呢？本文為你大致梳理整個流程。

醫藥公司為什麼要研發新藥呢？

通過上圖我們對新藥研發的重大意義和複雜性有了一些瞭解， 下面我們來具體說說新藥研發的一些細節。

總的來說新藥的研發分為兩個階段：研究和開發。 這兩個階段是相繼發生有互相聯繫的。 區分兩個階段的標誌是候選藥物的確定， 即在確定候選藥物之前為研究階段， 確定之後的工作為開發階段。 所謂候選藥物是指擬進行系統的臨床前試驗並進入臨床研究的活性化合物。

一，

研究階段包括四個重要環節， 即靶標的確定， 模型的建立， 先導化合物的發現， 先導化合物的優化。

1， 靶標的確定

在基礎研究中， 科學家們努力尋找特定疾病中發生作用的細胞和基因， 以及針對特定生物參數和功能的化學或生物物質， 希望能夠發現其具有類似藥物的作用。 保守估計目前所有的藥物治療大概只覆蓋了約700個藥物靶標， 在未來最少還有近10倍左右的藥物靶標未被發現。 藥物的靶標包括酶、受體、離子通道等。

目前， 較為新興的確認靶標的技術主要有兩個。

一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關或表型的靶標。 這種技術的缺陷在於， 不能完全消除由敲除所帶來的其他效應（例如因代償機制的啟動而導致的表型的改變等）。

二是利用反義寡核苷酸技術通過抑制特定的信使 RNA 對蛋白質的翻譯來確認新的靶標。 例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達， 對確證靶標有重要作用。 說的通俗一些， 藥物靶標的發現是基礎科學的範疇， 有必然性， 但也許偶然性會更大一些。 但是新藥研發靶標的確定（因為我國研究一般都是跟在外國後面）， 需要做的就是在已知的靶標中挑選合適的靶標：這個階段也稱為靶標發現和靶標選擇。 靶標可以是單個基因、蛋白質或與許多不同疾病相關的蛋白質相互作用的通路。 科學家通過各種方法來分離和識別特定的靶標， 從而更好地理解靶標的功能以及與疾病之間的關係。

2， 模型的建立

靶標選定以後， 要建立生物學模型， 以篩選和評價化合物的活性。 通常要制訂出篩選標準， 如果化合物符合這些標準， 則研究項目繼續進行；若未能滿足標準， 則應儘早結束研究。 一般試驗模型標準大致上有：化合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態；藥物的劑量（濃度）——效應關係， 等等。 可定量重複的體外模型是評價化合物活性的前提。 近幾年來， 為了規避藥物開發的後期風險， 一般同時進行藥物的藥代動力模型評價（ADME評價）、藥物穩定性試驗等。 當然， 到底是先建立模型還是先導化合物先產生， 有點類似於先有雞還是先有蛋的爭論，在出PCC之前這是一個迴圈的過程。

3，先導化合物的發現

說起先導化合物的廣泛篩選，就離不開高通量篩選。

高通量篩選指以分子水準和細胞水準的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化作業系統執行試驗過程，以靈敏快速的檢測儀器採集實驗結果資料，以電腦分析處理實驗資料，在同一時間檢測數以千萬的樣品，並以得到的相應資料庫支援運轉的技術體系，它具有微量、快速、靈敏和準確等特點。簡言之就是可以通過一次實驗獲得大量的資訊，並從中找到有價值的資訊。

新分子一邊合成出來，一邊做各種生物活性，藥代動力學，毒理這類的研究，找到我們需要的分子。

藥動學參數：

毒性研究包括兩類：急性毒性和長期毒性

急性毒性是指機體（動物）一次性或短時間內（24小時）多次接觸外源性化合物後短期內所產生的毒性效應。

長期毒性是指機體長期連續或反復接觸外源性化合物後所產生的毒性效應。

長期毒性一般包括一周或兩周，更長時間包括4周，8周甚至數年。早期安全性評價只做一周或兩周的動物試驗。

長毒試驗通過劑量爬坡獲得動物對該藥物的最大耐受劑量（maximum tolerated dose,MTD)。

毒性試驗主要觀察給藥後動物的體重、攝食攝水量、症狀、死亡、血液生化、肝活性、尿液以及動物出現死亡時進行組織病理切片。

藥物化學家根據早期安全性評價的結果，確定是否進一步優化先導化合物

4，先導化合物的優化

在該階段，生物學家和藥物化學家一起努力使先導化合物更安全更有效。這是基於各步驟知識複雜和反復的過程。通常一個或多個先導化合物進行安全評價，合成和篩選。這就是所謂的類似物。類似物測試，其結果是與化合物結構變化相關的生物活性和藥理資料。這些用於建立結構 - 活性關係（SAR）。新類似物將回饋到系統的下一個優化步驟中。最終得到優化的先導化合物，進入到臨床前研究。進入臨床前研究的化合物稱為臨床前候選化合物。

概括起來如下圖所示：

二， 新藥開發階段

新藥開發階段如下：臨床前試驗，研發中新藥申請，臨床研究，新藥申請。

臨床前試驗：由製藥公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要3.5年的時間。研發中新藥申請（Investigational New Application,IND）：在臨床前試驗完成後，公司要向FDA提請一份IND，之後才能開始進行藥物的人體試驗。如果30天內FDA 沒有發出不予批准的申明，此IND 即為有效。提出的IND需包括以下內容：先期的試驗結果，後續研究的方式、地點以及研究物件；化合物的化學結構；在體內的作用機制；動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外，IND必須得到制度審核部門（the Institutional Review Board）的審核和批准。同時，後續的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進展報告並得到准許。然後就是臨床一期，臨床二期，臨床三期以及上市後的安全性監督研究。

1， 臨床前試驗

臨床前研究的主要內容：合成、生產和控制（Chemical、Manufacture & Control），製劑（Pharmaceutics)，藥理學(Pharmacology)，藥效動力學（Pharmacodynamics)，藥代動力學（Pharmacokinetics)，毒理學(Toxicology)，急性毒性試驗（acute toxicity testing)，重複給藥毒性試驗（repeat dose toxicity testing)，長期毒性試驗（long term toxicity testing），致癌性試驗 （carcinogenicity toxicity testing)，生殖毒性和致畸性(reproductive toxicity)，基因毒性試驗/致誘變性（genotoxicity/mutagenicity)，毒代動力學（toxicokinetics)等。這裡面的每一項內容都需要大量的時間和金錢的投入。

2， 研發中新藥申請

3， 臨床研究

臨床研究一般包括四個階段，即，首次試用于人類（健康受試者）的一期臨床研究，試用于少數患者的二期臨床研究，有上千患者參加的三期擴大臨床研究，以及上市後進行實用驗證的四期臨床研究前三期為新藥上市前必經階段，第四期為藥品上市後的監督性研究。

新藥臨床試驗的分期及基本要求：

l期臨床試驗，一般為20~30例，有時會到100例。

II期臨床試驗，多中心臨床試驗，一般試驗組不少於100例。

III期臨床試驗，更大規模的多中心臨床試驗，要求試驗組不少於300例。如為雙盲試驗設計，則至少為300例；如為單盲試驗設計(試驗組和對照組並非1:1的比例），則只需滿足試驗組不少於300例。

IV期臨床試驗，不少於2000例。隨機對照臨床試驗，多中心臨床試驗，一般不少於100對。如為多個適應症，則每個主要適應症的病例數不得少於60對。生物等效性試驗（BE試驗），一般為18~24例。根據藥物的特性，可適當調整樣本量的大小（變異越大的藥物所需的病例數越多，目前國外最多有做到100多例的BE試驗）。

4， 新藥申請

通過臨床試驗，公司將分析所有的試驗據。如果資料能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關科學資訊。典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據法律FDA審核一份NDA的時限應該為6個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得FDA批准的過程都超過了這個時限；在1992年對於新分子實體的新藥申請平均審核時間為29.9個月。

關於新藥研發有一點不得不說一下，就是中國和美國在相關流程上有不同之處：

5、批准上市

一旦FDA批准新藥申請後，該藥物即可正式上市銷售，供醫生和病人選擇。但是還必須定期向FDA呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和品質管制記錄。對於有些藥物FDA還會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。

1，部分圖片來源於網路

2，《新藥註冊管理辦法》、《CDER handbook》-FDA、《高通量篩選技術》、《新藥臨床前藥理毒理評價申報 》、《藥物臨床試驗基礎知識》。

3，先導化合物的發現

說起先導化合物的廣泛篩選，就離不開高通量篩選。

高通量篩選指以分子水準和細胞水準的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化作業系統執行試驗過程，以靈敏快速的檢測儀器採集實驗結果資料，以電腦分析處理實驗資料，在同一時間檢測數以千萬的樣品，並以得到的相應資料庫支援運轉的技術體系，它具有微量、快速、靈敏和準確等特點。簡言之就是可以通過一次實驗獲得大量的資訊，並從中找到有價值的資訊。

新分子一邊合成出來，一邊做各種生物活性，藥代動力學，毒理這類的研究，找到我們需要的分子。

藥動學參數：

毒性研究包括兩類：急性毒性和長期毒性

急性毒性是指機體（動物）一次性或短時間內（24小時）多次接觸外源性化合物後短期內所產生的毒性效應。

長期毒性是指機體長期連續或反復接觸外源性化合物後所產生的毒性效應。

長期毒性一般包括一周或兩周，更長時間包括4周，8周甚至數年。早期安全性評價只做一周或兩周的動物試驗。

長毒試驗通過劑量爬坡獲得動物對該藥物的最大耐受劑量（maximum tolerated dose,MTD)。

毒性試驗主要觀察給藥後動物的體重、攝食攝水量、症狀、死亡、血液生化、肝活性、尿液以及動物出現死亡時進行組織病理切片。

藥物化學家根據早期安全性評價的結果，確定是否進一步優化先導化合物

4，先導化合物的優化

在該階段，生物學家和藥物化學家一起努力使先導化合物更安全更有效。這是基於各步驟知識複雜和反復的過程。通常一個或多個先導化合物進行安全評價，合成和篩選。這就是所謂的類似物。類似物測試，其結果是與化合物結構變化相關的生物活性和藥理資料。這些用於建立結構 - 活性關係（SAR）。新類似物將回饋到系統的下一個優化步驟中。最終得到優化的先導化合物，進入到臨床前研究。進入臨床前研究的化合物稱為臨床前候選化合物。

概括起來如下圖所示：

二， 新藥開發階段

新藥開發階段如下：臨床前試驗，研發中新藥申請，臨床研究，新藥申請。

臨床前試驗：由製藥公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要3.5年的時間。研發中新藥申請（Investigational New Application,IND）：在臨床前試驗完成後，公司要向FDA提請一份IND，之後才能開始進行藥物的人體試驗。如果30天內FDA 沒有發出不予批准的申明，此IND 即為有效。提出的IND需包括以下內容：先期的試驗結果，後續研究的方式、地點以及研究物件；化合物的化學結構；在體內的作用機制；動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外，IND必須得到制度審核部門（the Institutional Review Board）的審核和批准。同時，後續的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進展報告並得到准許。然後就是臨床一期，臨床二期，臨床三期以及上市後的安全性監督研究。

1， 臨床前試驗

臨床前研究的主要內容：合成、生產和控制（Chemical、Manufacture & Control），製劑（Pharmaceutics)，藥理學(Pharmacology)，藥效動力學（Pharmacodynamics)，藥代動力學（Pharmacokinetics)，毒理學(Toxicology)，急性毒性試驗（acute toxicity testing)，重複給藥毒性試驗（repeat dose toxicity testing)，長期毒性試驗（long term toxicity testing），致癌性試驗 （carcinogenicity toxicity testing)，生殖毒性和致畸性(reproductive toxicity)，基因毒性試驗/致誘變性（genotoxicity/mutagenicity)，毒代動力學（toxicokinetics)等。這裡面的每一項內容都需要大量的時間和金錢的投入。

2， 研發中新藥申請

3， 臨床研究

臨床研究一般包括四個階段，即，首次試用于人類（健康受試者）的一期臨床研究，試用于少數患者的二期臨床研究，有上千患者參加的三期擴大臨床研究，以及上市後進行實用驗證的四期臨床研究前三期為新藥上市前必經階段，第四期為藥品上市後的監督性研究。

新藥臨床試驗的分期及基本要求：

l期臨床試驗，一般為20~30例，有時會到100例。

II期臨床試驗，多中心臨床試驗，一般試驗組不少於100例。

III期臨床試驗，更大規模的多中心臨床試驗，要求試驗組不少於300例。如為雙盲試驗設計，則至少為300例；如為單盲試驗設計(試驗組和對照組並非1:1的比例），則只需滿足試驗組不少於300例。

IV期臨床試驗，不少於2000例。隨機對照臨床試驗，多中心臨床試驗，一般不少於100對。如為多個適應症，則每個主要適應症的病例數不得少於60對。生物等效性試驗（BE試驗），一般為18~24例。根據藥物的特性，可適當調整樣本量的大小（變異越大的藥物所需的病例數越多，目前國外最多有做到100多例的BE試驗）。

4， 新藥申請

通過臨床試驗，公司將分析所有的試驗據。如果資料能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關科學資訊。典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據法律FDA審核一份NDA的時限應該為6個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得FDA批准的過程都超過了這個時限；在1992年對於新分子實體的新藥申請平均審核時間為29.9個月。

關於新藥研發有一點不得不說一下，就是中國和美國在相關流程上有不同之處：

5、批准上市

一旦FDA批准新藥申請後，該藥物即可正式上市銷售，供醫生和病人選擇。但是還必須定期向FDA呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和品質管制記錄。對於有些藥物FDA還會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。

1，部分圖片來源於網路

2，《新藥註冊管理辦法》、《CDER handbook》-FDA、《高通量篩選技術》、《新藥臨床前藥理毒理評價申報 》、《藥物臨床試驗基礎知識》。